新冠抗体检测研究现状论文

新冠抗体检测研究现状论文

一项来自冰岛的新研究表明，对新冠的免疫力可能不如最初想像的那么短暂。研究发现，在30,000名接受新冠抗体检测的冰岛居民中，这些抗体在人的系统中维持了至少四个月。

在新型冠状病毒检测呈阳性的人中，有487人接受了多种抗体检测。在诊断出患者后的头两个月，可以发现抗体显著上升。《新英格兰医学期刊》（NEJM）上发表的研究，在接下来的两个月中，抗体将保持稳定。

哈佛大学和美国国立卫生研究院的科学家指出，尽管冰岛的研究在很大程度上是同质的人群，但这项研究提供了希望，表明对这种不可预测的病毒，人体免疫可能不会转瞬即逝，可能与大多数其他病毒感染引起的相似。

冠状病毒抗体的早期研究表明，免疫力的存在时期十分短暂，从而使人们容易受到再次感染。但是，冰岛的这项研究提供了希望：未来，能够触发强烈免疫反应的疫苗，将比目前看到的自然免疫还要长久。

有趣的是，冰岛研究人员还发现，女性、不抽烟者和年龄较大的患者，以及那些感染较严重的人，其抗体更高。

北京清华大学医学院、万科公共卫生与健康学院教授张林琦点评，是什么原因导致这些新结果与早期报导结果的不同，是下一步研究的重点和难点。

可以推测，原因是多方面的：也许是感染的病毒株不同，也许是感染群体的免疫反应不同，也许是人群基因多样性不同，还可能是评估的方法和敏感度不同等等。

张林琦表示，无论如何，我们需要认识到，在新冠抗体研究方面，整个领域仍然处于早期阶段，离全面客观认识抗体反应的全貌还有不小的距离。例如，我们对于感染者抗体反应和疾病状态的相关性还没有明确的研究结果。而该讯息不仅可以提高我们对抗体反应在保护性方面的认识（例如多少滴度的抗体能够起到保护作用），而且对我们评估初次和二次感染的可能性，乃至评估疫苗设计和效果，都能起到极其重要的作用。

全球首富马斯克成了一篇新冠抗体研究论文的作者，论文还发在了《自然通讯》杂志上。 据悉，这篇关于新冠疫情的研究论文是马斯克与自己公司的研究团队共同完成，为了完成这项研究，他不惜豁出四千多名员工参与新冠研究。消息一出便引发外界的质疑和关注，大家纷纷猜测他这样做的原因。马斯克做出这样的决定是出于啥考虑？下面来具体分析一下：

一、马斯克此举的原因很大程度上是为了更好的认识新冠病毒。有一种可能性，那就是康复者的特定抗体水平没有达到保护阈值。要验证这一想法，就需要跟踪新冠患者和他们之后再次接触病毒后的状况。来自麻省理工学院和哈佛大学等机构的研究人员，对4300人进行了为期数月的跟踪，发现了有300人感染了新冠。研究人员选取了感染者中120人的数据，更深入地研究他们的感染情况和随后的抗体水平。其中有73人（61%）未产生任何感染症状，有症状和无症状的患者体内都有高度特异性的新冠病毒抗体，这些患者产生的抗体滴度在1ng/ml至11μg/ml之间。在产生抗体的患者中，有48名接受了至少一项额外的随访测试，其中有44名（％）保持血清抗体阳性，而4名康复者失去了抗体反应。而且在多个时间点上观察到的曲线表明，抗体滴度均匀衰变的证据有限。

二、回到最初的问题，马斯克一个世界首富，怎么就成了新冠论文作者了呢？其实，这篇文章不仅有马斯克，还有SpaceX公司的医疗主管Anil Menon。而贡献最大的，是没有登上姓名的来自SpaceX的4300名员工。原来，马斯克最大的“贡献”是为研究提供了4300名“打工人”，当然他们都是自愿的，论文也是符合医学伦理的。lter博士表示，马斯克对这项研究颇有兴趣，她还向SpaceX高管介绍了抗体和疫苗的工作原理。去年4月SpaceX与哈佛大学传染病专家Eric Nilles取得了联系。为了监测员工新冠病毒的感染率，SpaceX公司和麻省理工、哈佛的研究人员合作，对4300多名员工每个月进行一次抗体检测。SpaceX的医疗主管Anil Menon为此制定了一个测试程序：招募来自不同州的员工，让他们从4月开始每月进行血液检查。

三、马斯克之所以研究新冠，更是为了自己公司员工的生命健康安全。而在去年5月，SpaceX在佛罗里达州成功用龙飞船将两名宇航员送入空间站，真是让人捏了一把冷汗。至于当时佛罗里达州员工的状况，研究人员没有透露。不过反对归反对，政策还是要遵守的，马斯克还是对SpaceX和特斯拉下达了停工令。最终，在4300名经过多次测试的SpaceX员工中，有300名感染了新冠。而马斯克自己去年11月也在新冠测试中呈阳性。

如果说接种疫苗之后就不需要做。但是如果没有接种过疫苗的，建议去做一做。接种疫苗后绝大多数人都能产生抗体，从目前疫苗临床研究结果也可以看到，接种以后97%以上都能产生中和抗体，这是在临床试验条件下用标准的中和抗体检测的。但是所有的疫苗都不可能是百分之百产生抗体，因为这主要跟个体差异有关。对于群体接种，其实我们并不推荐，也没有必要对每一个接种者常规开展抗体检测。如果因为各种各样的原因做了抗体的测试，还要看采用的是什么方法来检测的，因为现在市售的试剂、检测机构提供的各种检测方法的敏感性、准确性差异非常大。现在最通用的评价疫苗保护效果主要还是要靠中和抗体检测，而具有这样检测条件的实验室是非常有限的，主要是需要在生物安全P3级实验室里面检测。中国疾病预防控制中心副主任、研究员冯子健表示：我的主要建议是，其实没有必要做接种后的检测，世界卫生组织给出的建议实际上也是如此。当然，对有一些特殊的高暴露职业人群，因特殊的防护需要，可能会对其接种后是否产生有效抗体进行检测，但是只是极少数人群有这样的需要。

扩展资料接种新冠病毒疫苗后可能出现的不良反应常见的不良反应主要包括以下几方面：接种部位局部疼痛、红晕或者硬块，全身乏力、发热、头痛，另外还有一些人有咳嗽、食欲不振、呕吐、腹泻等常见的不良反应。接种对象完成接种后，应在现场留观30分钟方可离开。回家后如出现不良反应相关症状，应及时报告接种单位工作人员，必要时及时就医。

回答这个问题之前，我们先来说说什么叫做新冠抗体检查。

新冠病毒抗体检测是检测新冠病毒进入人体后，会产生的一种保护性的免疫球蛋白。

目前，多地开展新冠抗体检测，每次收费35元。很多人对这种检测持有怀疑态度，并且担心，会不会像查核酸一样被迫检测？

其实，抗体检测不属于强制行为，如果有人想了解一下体内的抗体水平，可以进行自费检测。但对于部分人群，专家建议进行检测更好。

新冠感染之后，体内会产生针对新冠病毒的特异性抗体，这种抗体水平的高低，对于预防新冠的再次感染起到重要的作用。比如咱们春节前大范围的感染，大家都获得了这种抗体，因此，春节期间，很少再有感染的情况。这种抗体的获得属于被动免疫icon，也就是不情愿地被感染产生了抗体。

另外，接种新冠疫苗同样是为了产生抗体，来预防新冠的感染。这种抗体的产生属于主动免疫。也就是在没有感染的情况下，先注射疫苗，让体内产生对抗新冠感染的能力。

新冠抗体在体内的存留时间较短，根据目前研究资料显示，无论是新冠感染还是接种疫苗获得的抗体，在体内存留的时间只有3-6个月左右。随着时间的延长，抗体水平衰减明显。也就是说，咱们检测出来的抗体水平各不相同，如果感染或者接种疫苗较早，体内存在的抗体就会较低，就更容易发生感染。

还有一点需要注意，这种抗体具有针对性，通俗地讲就是“一个萝卜一个坑”，针对原始毒株的抗体对现在的奥密克戎效果就很差，现在体内的抗体也很难对抗未来可能出现的变异毒株，对奥密克戎XBB和等效果也很有限。因为，新的突变毒株具有超强的免疫逃逸性。

因此，得出结论，即使检查现有的抗体水平再高，对于预防未来变异毒株的感染，很难收到应有的效果。检测意义并不是很大。

何况，现在检测的抗体滴度，并不代表将来一定存在，随着时间的延长，这种衰减会越来越快。

如果非要检测，建议以下人群可以检测：

靶向抗体研究现状论文

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.

物体检测算法研究现状论文

论文原文：

YOLO（you only look once）是继RCNN、faster-RCNN之后，又一里程碑式的目标检测算法。yolo在保持不错的准确度的情况下，解决了当时基于深度学习的检测中的痛点---速度问题。下图是各目标检测系统的检测性能对比：

如果说faster-RCNN是真正实现了完全基于深度学习的端到端的检测，那么yolo则是更进一步，将 目标区域预测 与 目标类别判断 整合到单个神经网络模型中。各检测算法结构见下图：

每个网格要预测B个bounding box，每个bounding box除了要回归自身的位置之外，还要附带预测一个confidence值。这个confidence代表了所预测的box中含有object的置信度和这个box预测的有多准两重信息，其值是这样计算的：

其中如果有object落在一个grid cell里，第一项取1，否则取0。第二项是预测的bounding box和实际的groundtruth之间的IoU值。

每个bounding box要预测(x, y, w, h)和confidence共5个值，每个网格还要预测一个类别信息，记为C类。即SxS个网格，每个网格除了要预测B个bounding box外，还要预测C个categories。输出就是S x S x (5*B+C)的一个tensor。（注意：class信息是针对每个网格的，即一个网格只预测一组类别而不管里面有多少个bounding box，而confidence信息是针对每个bounding box的。）

举例说明: 在PASCAL VOC中，图像输入为448x448，取S=7，B=2，一共有20个类别(C=20)。则输出就是7x7x30的一个tensor。整个网络结构如下图所示：

在test的时候，每个网格预测的class信息和bounding box预测的confidence信息相乘，就得到每个bounding box的class-specific confidence score:

等式左边第一项就是每个网格预测的类别信息，第二三项就是每个bounding box预测的confidence。这个乘积即encode了预测的box属于某一类的概率，也有该box准确度的信息。

得到每个box的class-specific confidence score以后，设置阈值，滤掉得分低的boxes，对保留的boxes进行NMS（非极大值抑制non-maximum suppresssion）处理，就得到最终的检测结果。

1、每个grid因为预测两个bounding box有30维（30=2*5+20），这30维中，8维是回归box的坐标，2维是box的confidence，还有20维是类别。其中坐标的x,y用bounding box相对grid的offset归一化到0-1之间，w,h除以图像的width和height也归一化到0-1之间。

2、对不同大小的box预测中，相比于大box预测偏一点，小box预测偏一点肯定更不能被忍受的。而sum-square error loss中对同样的偏移loss是一样。为了缓和这个问题，作者用了一个比较取巧的办法，就是将box的width和height取平方根代替原本的height和width。这个参考下面的图很容易理解，小box的横轴值较小，发生偏移时，反应到y轴上相比大box要大。其实就是让算法对小box预测的偏移更加敏感。

3、一个网格预测多个box，希望的是每个box predictor专门负责预测某个object。具体做法就是看当前预测的box与ground truth box中哪个IoU大，就负责哪个。这种做法称作box predictor的specialization。

4、损失函数公式见下图：

在实现中，最主要的就是怎么设计损失函数，坐标（x,y,w,h），confidence，classification 让这个三个方面得到很好的平衡。简单的全部采用sum-squared error loss来做这件事会有以下不足：

解决方法：

只有当某个网格中有object的时候才对classification error进行惩罚。只有当某个box predictor对某个ground truth box负责的时候，才会对box的coordinate error进行惩罚，而对哪个ground truth box负责就看其预测值和ground truth box的IoU是不是在那个cell的所有box中最大。

作者采用ImageNet 1000-class 数据集来预训练卷积层。预训练阶段，采用网络中的前20卷积层，外加average-pooling层和全连接层。模型训练了一周，获得了top-5 accuracy为（ImageNet2012 validation set），与GoogleNet模型准确率相当。

然后，将模型转换为检测模型。作者向预训练模型中加入了4个卷积层和两层全连接层，提高了模型输入分辨率（224×224->448×448）。顶层预测类别概率和bounding box协调值。bounding box的宽和高通过输入图像宽和高归一化到0-1区间。顶层采用linear activation，其它层使用 leaky rectified linear。

作者采用sum-squared error为目标函数来优化，增加bounding box loss权重，减少置信度权重，实验中，设定为\lambda _{coord} =5 and\lambda _{noobj}= 。

作者在PASCAL VOC2007和PASCAL VOC2012数据集上进行了训练和测试。训练135轮，batch size为64，动量为，学习速率延迟为。Learning schedule为：第一轮，学习速率从缓慢增加到（因为如果初始为高学习速率，会导致模型发散）；保持速率到75轮；然后在后30轮中，下降到；最后30轮，学习速率为。

作者还采用了dropout和 data augmentation来预防过拟合。dropout值为；data augmentation包括：random scaling，translation，adjust exposure和saturation。

YOLO模型相对于之前的物体检测方法有多个优点：

1、 YOLO检测物体非常快

因为没有复杂的检测流程，只需要将图像输入到神经网络就可以得到检测结果，YOLO可以非常快的完成物体检测任务。标准版本的YOLO在Titan X 的 GPU 上能达到45 FPS。更快的Fast YOLO检测速度可以达到155 FPS。而且，YOLO的mAP是之前其他实时物体检测系统的两倍以上。

2、 YOLO可以很好的避免背景错误，产生false positives

不像其他物体检测系统使用了滑窗或region proposal，分类器只能得到图像的局部信息。YOLO在训练和测试时都能够看到一整张图像的信息，因此YOLO在检测物体时能很好的利用上下文信息，从而不容易在背景上预测出错误的物体信息。和Fast-R-CNN相比，YOLO的背景错误不到Fast-R-CNN的一半。

3、 YOLO可以学到物体的泛化特征

当YOLO在自然图像上做训练，在艺术作品上做测试时，YOLO表现的性能比DPM、R-CNN等之前的物体检测系统要好很多。因为YOLO可以学习到高度泛化的特征，从而迁移到其他领域。

尽管YOLO有这些优点，它也有一些缺点：

1、YOLO的物体检测精度低于其他state-of-the-art的物体检测系统。

2、YOLO容易产生物体的定位错误。

3、YOLO对小物体的检测效果不好（尤其是密集的小物体，因为一个栅格只能预测2个物体）。

论文名称：Rich feature hierarchies for accurate object detection and semantic segmentation 提出时间：2014年 论文地址： 针对问题： 从Alexnet提出后，作者等人思考如何利用卷积网络来完成检测任务，即输入一张图，实现图上目标的定位（目标在哪）和分类（目标是什么）两个目标，并最终完成了RCNN网络模型。 创新点： RCNN提出时，检测网络的执行思路还是脱胎于分类网络。也就是深度学习部分仅完成输入图像块的分类工作。那么对检测任务来说如何完成目标的定位呢，作者采用的是Selective Search候选区域提取算法，来获得当前输入图上可能包含目标的不同图像块，再将图像块裁剪到固定的尺寸输入CNN网络来进行当前图像块类别的判断。 参考博客： 。 论文题目：OverFeat: Integrated Recognition, Localization and Detection using Convolutional Networks 提出时间：2014年 论文地址： 针对问题： 该论文讨论了，CNN提取到的特征能够同时用于定位和分类两个任务。也就是在CNN提取到特征以后，在网络后端组织两组卷积或全连接层，一组用于实现定位，输出当前图像上目标的最小外接矩形框坐标，一组用于分类，输出当前图像上目标的类别信息。也是以此为起点，检测网络出现基础主干网络(backbone)+分类头或回归头（定位头）的网络设计模式雏形。 创新点： 在这篇论文中还有两个比较有意思的点，一是作者认为全连接层其实质实现的操作和1x1的卷积是类似的，而且用1x1的卷积核还可以避免FC对输入特征尺寸的限制，那用1x1卷积来替换FC层，是否可行呢？作者在测试时通过将全连接层替换为1x1卷积核证明是可行的；二是提出了offset max-pooling，也就是对池化层输入特征不能整除的情况，通过进行滑动池化并将不同的池化层传递给后续网络层来提高效果。另外作者在论文里提到他的用法是先基于主干网络+分类头训练，然后切换分类头为回归头，再训练回归头的参数，最终完成整个网络的训练。图像的输入作者采用的是直接在输入图上利用卷积核划窗。然后在指定的每个网络层上回归目标的尺度和空间位置。 参考博客： 论文题目：Scalable Object Detection using Deep Neural Networks 提出时间：2014年 论文地址： 针对问题： 既然CNN网络提取的特征可以直接用于检测任务（定位+分类），作者就尝试将目标框（可能包含目标的最小外包矩形框）提取任务放到CNN中进行。也就是直接通过网络完成输入图像上目标的定位工作。 创新点： 本文作者通过将物体检测问题定义为输出多个bounding box的回归问题. 同时每个bounding box会输出关于是否包含目标物体的置信度, 使得模型更加紧凑和高效。先通过聚类获得图像中可能有目标的位置聚类中心，（800个anchor box）然后学习预测不考虑目标类别的二分类网络，背景or前景。用到了多尺度下的检测。 参考博客： 论文题目：DeepBox: Learning Objectness with Convolutional Networks 提出时间：2015年ICCV 论文地址： 主要针对的问题： 本文完成的工作与第三篇类似，都是对目标框提取算法的优化方案，区别是本文首先采用自底而上的方案来提取图像上的疑似目标框，然后再利用CNN网络提取特征对目标框进行是否为前景区域的排序；而第三篇为直接利用CNN网络来回归图像上可能的目标位置。创新点： 本文作者想通过CNN学习输入图像的特征，从而实现对输入网络目标框是否为真实目标的情况进行计算，量化每个输入框的包含目标的可能性值。 参考博客： 论文题目：AttentionNet: AggregatingWeak Directions for Accurate Object Detection 提出时间：2015年ICCV 论文地址： 主要针对的问题： 对检测网络的实现方案进行思考，之前的执行策略是，先确定输入图像中可能包含目标位置的矩形框，再对每个矩形框进行分类和回归从而确定目标的准确位置，参考RCNN。那么能否直接利用回归的思路从图像的四个角点，逐渐得到目标的最小外接矩形框和类别呢？ 创新点： 通过从图像的四个角点，逐步迭代的方式，每次计算一个缩小的方向，并缩小指定的距离来使得逐渐逼近目标。作者还提出了针对多目标情况的处理方式。 参考博客： 论文题目：Spatial Pyramid Pooling in Deep Convolutional Networks for Visual Recognition 提出时间：2014年 论文地址： 针对问题： 如RCNN会将输入的目标图像块处理到同一尺寸再输入进CNN网络，在处理过程中就造成了图像块信息的损失。在实际的场景中，输入网络的目标尺寸很难统一，而网络最后的全连接层又要求输入的特征信息为统一维度的向量。作者就尝试进行不同尺寸CNN网络提取到的特征维度进行统一。创新点： 作者提出的SPPnet中，通过使用特征金字塔池化来使得最后的卷积层输出结果可以统一到全连接层需要的尺寸，在训练的时候，池化的操作还是通过滑动窗口完成的，池化的核宽高及步长通过当前层的特征图的宽高计算得到。原论文中的特征金字塔池化操作图示如下。 参考博客 ： 论文题目：Object detection via a multi-region & semantic segmentation-aware CNN model 提出时间：2015年 论文地址： 针对问题： 既然第三篇论文multibox算法提出了可以用CNN来实现输入图像中待检测目标的定位，本文作者就尝试增加一些训练时的方法技巧来提高CNN网络最终的定位精度。创新点： 作者通过对输入网络的region进行一定的处理（通过数据增强，使得网络利用目标周围的上下文信息得到更精准的目标框）来增加网络对目标回归框的精度。具体的处理方式包括：扩大输入目标的标签包围框、取输入目标的标签中包围框的一部分等并对不同区域分别回归位置，使得网络对目标的边界更加敏感。这种操作丰富了输入目标的多样性，从而提高了回归框的精度。 参考博客 ： 论文题目：Fast-RCNN 提出时间：2015年 论文地址： 针对问题： RCNN中的CNN每输入一个图像块就要执行一次前向计算，这显然是非常耗时的，那么如何优化这部分呢？ 创新点： 作者参考了SPPNet（第六篇论文），在网络中实现了ROIpooling来使得输入的图像块不用裁剪到统一尺寸，从而避免了输入的信息丢失。其次是将整张图输入网络得到特征图，再将原图上用Selective Search算法得到的目标框映射到特征图上，避免了特征的重复提取。 参考博客 ： 论文题目：DeepProposal: Hunting Objects by Cascading Deep Convolutional Layers 提出时间：2015年 论文地址： 主要针对的问题： 本文的作者观察到CNN可以提取到很棒的对输入图像进行表征的论文，作者尝试通过实验来对CNN网络不同层所产生的特征的作用和情况进行讨论和解析。 创新点： 作者在不同的激活层上以滑动窗口的方式生成了假设，并表明最终的卷积层可以以较高的查全率找到感兴趣的对象，但是由于特征图的粗糙性，定位性很差。相反，网络的第一层可以更好地定位感兴趣的对象，但召回率降低。 论文题目：Faster R-CNN: Towards Real-Time Object Detection with Region Proposal Networks 提出时间：2015年NIPS 论文地址： 主要针对的问题： 由multibox（第三篇）和DeepBox（第四篇）等论文，我们知道，用CNN可以生成目标待检测框，并判定当前框为目标的概率，那能否将该模型整合到目标检测的模型中，从而实现真正输入端为图像，输出为最终检测结果的，全部依赖CNN完成的检测系统呢？ 创新点： 将当前输入图目标框提取整合到了检测网络中，依赖一个小的目标框提取网络RPN来替代Selective Search算法，从而实现真正的端到端检测算法。 参考博客 ：

中国新冠药物研究现状论文

针对新冠肺炎开展药物研发，详细阐述研发思路。1、抗SARS-CoV2药物设计思路认识新型冠状病毒的侵染复制机制，每一个机制都可以设计靶点蛋白，体外或者细胞内测试。冠状病毒通过S蛋白附着于宿主细胞受体，根据病毒株，刺突直接与质膜介导融合。2、抗SARS-CoV2药物现状第1-7版推荐药物汇总分析瑞德西韦暂时最有希望，但不是专门针对新冠病毒的。目前用于治疗新冠肺炎的药都不是特效药，都是被迫借来试试。需要设计研发针对性特异性药物。3、采用“老药新用”的研发策略，是针对突发性新型疾病、迅速缓解当前疫情最有效的药物研发手段。4、是针对新冠病毒的结构，开发特异性的药物和疫苗。

国产新冠药对抗奥密克戎研究结果发表，结果表明，对于感染奥密克戎的患者来说，国产的VV116能够有效的缩短人们转阴时间。这篇文章是中国发布的首个关于抗新冠药物的研究，研究主要终点是病毒的消除时间。专家对于感染新型冠状病毒阳性的患者进行了检测，在检测出阳性结果5天内使用VV116，核酸转阴的时间大约在天，小于对照组的时间。

无论是无症状的感染者，还是有症状的感染者，国产新冠药对奥秘克戎毒株都有一定的效果，而且患者也没有不良反应。2022年3月8日至3月24日之间，一共有136名新型冠状病毒阳性患者进入了研究，其中接受VV116药物的有60人，对照组有76人。参与者中有11%的人接种了疫苗，这是一项具有前景的研究，虽然纳入的样本还非常有限，受试者也并不是危重，但仍有研究意义。

目前这项研究仍然在进行，虽然没有收集到非常多的数据，但是已经能够证明这款药物能够促进人们尽快转阴。目前， VV116是否能够对奥密克戎株起到预防效果，还不得而知，还需要专家进一步研究。目前国内有多项抗病毒药物的研究正在陆续开展中，不少医院都在进行临床对照研究，张文宏团队也在其中贡献出自己的力量，还需要更大规模的数据来支撑研究的进一步发展。

疫情如今已经持续了三年，严重的影响了人们的日常生活，国家各个方面都会采取相应的措施来改善这种情况，相关的药物也在不断的研制。相信随着时间的推移，药物的研制也会越来越顺利，相信各个专家都会提出行之有效的方法，疫情也能够很快得到控制。国产新冠药物已经取得了很大的进展，而且也不会对人们的身体造成不良影响，希望研究一直顺利下去。

国外抗癌新药研究现状论文

新药新技术，一直是肿瘤患者非常关心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和为大家汇总过2020年以来上市的新药《2月份的抗癌新药汇总》，其中在中国上市的药物有2个，先为大家更新一下这2个药物情况：

阿替利珠单抗（Tecentriq） ，用于小细胞肺癌；截止4月底，国内还不能购买到此药。

恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，Kadcyla） ，用于HER-2阳性乳腺癌。患者已经可以在上海美中嘉和肿瘤门诊部购买到此药，具体的 药品价格和赠药计划可以拨打电话 咨询 。

近期又有不少新药上市，文中 汇总了11个癌种的上市新药，其中见证了6个“首个/首次” ，首次，即意味着“划时代”的意义，一起来寻找。 欢迎转发、收藏 。

（如果您有更多关于抗癌药物的信息，欢迎在文末留言分享）

文中缩写对照表

NMPA：国家药品监督管理局

FDA：美国食品和药品管理局

ORR：客观缓解率

DCR：疾病控制率

DOR：反应持续时间

OS：总生存期

PFS：无进展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美乐）

——中国获批

这是继奥希替尼后，国内 首个 自主研发上市、全球第二个上市的第三代EGFR药物。

获批适应症 ：NMPA批准阿美替尼用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 成人患者。

药物效果 ：阿美替尼II期研究纳入244例患者，结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的 ORR为，DCR为。

durvalumab联合依托泊苷&卡铂或顺铂

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准durvalumab（又称“ I药”）联合依托泊苷&卡铂或顺铂用于广泛期 小细胞肺癌患者 的一线治疗[1]。

药物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）结果显示，

胃癌

纳武利尤单抗（Nivolumab，Oppo，O药）（新适应症）——中国获批

O药是胃腺癌和胃食道连接部腺患者的 首个 免疫治疗药物。

获批适应症 ：NMPA批准Nivolumab用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌

肝癌

卡瑞丽珠单抗（新适应症）——中国获批

这是在中国获批的 首个 肝癌免疫疗法！

获批适应症 ：NMPA批准卡瑞丽珠单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。

2019年5月该药在中国获批治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

药物效果 ：迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗肝细胞癌的PD-1单抗临床研究显示，卡瑞丽珠单抗的 ORR达到 ；DCR为 ；6个月的OS率为，12个月的OS率为 。

nivolumab联合ipilimumab ——美国获批

药物适应症 ：FDA批准nivolumab联合ipilimumab用于治疗曾用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

药物效果 ：CheckMate -040研究显示，接受该组合方案治疗的患者：

（1） ORR为31% ，其中完全缓解率（CR）为8%（4/49）、部分缓解率（PR）为24%（12/49）；

（2） DOR为个月 ；在病情缓解的患者中，88%≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。

头颈部鳞癌

西妥昔单抗联合化疗——中国获批

药物适应症 ：NMPA批准西妥昔单抗注射液与铂类和氟尿嘧啶化疗联合，用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）。

药物效果 ：EXTREME研究纳入442例头颈部癌患者，分为试验组（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+氟尿嘧啶）和对照组（顺铂或卡铂+氟尿嘧啶），结果显示

尿路上皮癌

替雷利珠单抗（新适应症）——中国获批

这是尿路上皮癌领域国内上市的 首个 PD-1单抗。

获批适应症 ：NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月该药获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

药物效果 ：BGB-A317-204研究显示，在可评估的101例患者中， （10例）达到完全缓解 ，（15例）达到部分缓解，ORR为， DCR为 。且不同基线情况患者均表现出临床缓解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美国获批

2月份的药物汇总文章中提到过，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊预测可能在2020年上市。终于，FDA加速批准其上市。

这是FDA批准的 首个 治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物。

获批适应症 ：用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性 三阴乳腺癌 (TNBC)成人患者。

药物效果 ：II期临床试验显示：108例既往接受过至少两次治疗的三阴乳腺癌患者的ORR为，中位DOR为个月[2]。

结直肠癌

Encorafenib联合西妥昔单抗

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准encorafenib联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌。[3]

药物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）将220例患者随机分配至encorafenib与西妥昔单抗联合治疗的试验组，221例患者被随机分配至依立替康或FOLFIRI与西妥昔单抗联合治疗的对照组：

胆管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美国获批

这是FDA批准的 首个 胆管癌靶向疗法。

获批适应症 ：FDA 批准Pemazyre（pemigatinib）用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者[4]。

药物效果 ：FIGHT-202试验（NCT02924376）显示，在107例患者中， ORR为36％， 包括3个完全缓解。 中位DOR为个月 ，其中38例患者（63％）的反应持续≥6个月，7例患者（18％）的反应持续12个月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准ibrutinib与利妥昔单抗联合用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的初始治疗[5]。

药物效果 ：E1912试验（NCT02048813）显示。试验组（Ibrutinib联合利妥昔单抗）相比 对照组（氟达拉滨，环磷酰胺联合利妥昔单抗）， PFS有显著改善（HR=， p <） ，中位随访时间为37个月后，两组均未达到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

联合泊马多胺和地塞米松

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准isatuximab-irfc与泊马多胺和地塞米松联合用于患有多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。

药物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）显示，isatuximab-irfc联合泊马利度和低剂量地塞米松（简称Isa-Pd）治疗的 患者疾病进展或死亡的风险降低了40％ （HR =；p = ）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS为个月，而接受泊马利度和低剂量地塞米松的患者中位PFS为个月[6]。

卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

niraparib (新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准niraparib （ZEJULA）用于对一线铂类化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗[7]。

2017年3月，该药获FDA批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗；2019年10月，该药获FDA批准用于治疗接受过3种以上化疗的晚期卵巢癌患者。

药物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）显示，在同源重组缺陷人群和所有人群中，niraparib组均有PFS获益。

写在最后

希望新药的上市能给患者们带来更多的治疗选择，让抗癌能够更加顺利。开篇提到的6个“首个/首次”你都找到了吗？

参考文献

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- -。。。看多点文献啦。。。。