肠粘膜研究进展论文

肠粘膜研究进展论文

The article in the brief discussion intestinal tract mucous membrane damage reason and in the present prevention intestinal tract mucous membrane damage key measure advantages' foundation, introduced the deactivation lactobacillus micro ecology preparation with emphasis to the intestinal tract mucous membrane protection and the repair action mechanism and the research development. The article from to intestinal tract cell's in coherence, to intestinal tract mucous membrane's non-specificity immunity stimulation, metabolite's aspects and so on multi-peptide class antibiotic activity material introduced the deactivation lactobacillus micro ecology preparation protection and the repair intestinal tract mucous membrane's action mechanism, is for the purpose of explaining uses the hot deactivation the lactobacillus and the metabolite makes one kind of brand-new micro ecology preparation to be possible to substitute in the poultry cultivation process each kind of chemical additive, the prevention and the treatment common animal diarrhea, reduces the antibiotic the use, reduces in the poultry product and the environment the chemical additive remains, enhances the poultry product the security, has the latent development value.

衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断【摘要】 衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。目的：讨论衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断。方法：根据患者的临床表现与检查结果进行诊断。结论：肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。鹦鹉热肺炎主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。【关键词】衣原体肺炎 诊断衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。沙眼衣原体引起人类沙眼、包涵体性结膜炎、非淋球菌尿道炎、宫颈炎等。如果母体有生殖道沙眼衣原体感染，则分娩时胎儿可受染，表现为新生儿沙眼衣原体肺炎和包涵体性结膜炎。鹦鹉热衣原体引起人类的鹦鹉热，表现为呼吸道感染或以呼吸系统为主的全身性感染。牛衣原体仅感染牛和羊，尚无引起人类疾病的报道。肺炎衣原体是近年才确定的衣原体新种，是肺炎、支气管炎和鼻窦炎的重要病原体。肺炎衣原体肺炎通常较温和，但恢复时间较长。与鹦鹉热不同的是，肺炎衣原体感染的患者没有疫鸟的接触史。肺炎衣原体所致的人类感染远远比其他衣原体种常见。(一)肺炎衣原体肺炎1.概述肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)为一种新定名的衣原体，主要引起呼吸道和肺部感染。2.流行病学血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染具有世界普遍性，在美国和世界其他地区有一半以上出现过肺炎衣原体感染，即血清存在肺炎衣原体特异性IgG抗体。我们研究发现，国内肺炎衣原体感染率随着年龄的增加迅速上升，且没有性别差异；儿童感染率在20%左右，青壮年可达50 %～60%，老年人则高达70%～80%，考虑到人群中肺炎衣原体阳性率很高，感染后抗体逐渐下降，估计所有的人一生某个时候都有可能感染肺炎衣原体，且再感染也很常见。肺炎衣原体年发病率在5～9岁和10～14岁年龄组分别为9%和6%，是整个人群中发病率最高的两个年龄组。肺炎衣原体是严格的人类衣原体，不存在动物中间宿主，传染途径是通过呼吸道分泌物经人一人传播。家庭、学校、军队及其他人口集中的工作区域都可存在局部的流行或一般的流行。肺炎衣原体感染的传播速度较慢，即使在上述的人口密集区域。另有研究显示，肺炎衣原体的感染者不一定是传染源，而无症状的携带者则可能是传染源。肺炎衣原体肺炎占所有社区获得性肺炎的5%～10%左右。与肺炎支原体不同的是，大多数肺炎衣原体感染为无症状的隐性感染或未引起患者注意的轻微全身性感染，肺炎衣原体肺炎在成年及老年患者中更为常见，而在20岁以下的青少年中较少见。3.病因肺炎衣原体系革兰染色阴性，为严格的细胞内寄生病原体，在细胞浆寄生并产生光镜可见的包涵体。不同于病毒的是，它同时具有DNA和RNA及与革兰阴性细菌类似的细胞壁，且对广谱抗生素敏感。肺炎衣原体(TWAR)(1983年华盛顿分离株TW-183和1965年台湾分离株AR-39)系严格的人类病原体，不存在动物中间宿主。血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染是世界普遍性的，与人口密度有正向关系。4.临床表现轻者可无明显症状。青少年常有声音嘶哑、干咳，有时有发热、咽痛等咽炎、鼻窦炎和支气管炎症状，且可持续数周之久。发生肺炎通常为轻型，与肺炎支原体感染的临床表现极为相似。成年人肺炎可较重，特别是老年人，往往需要住院治疗。肺炎衣原体肺炎作为非典型肺炎的一种，在X线表现上与其他非典型肺炎有类似之处，即气腔实变征、毛玻璃状不透明影、网织状阴影、支气管肺炎和小结节影。HRCT(高分辨率CT)影像特征是以小叶为中心的阴影，腺泡状阴影，气腔实变和小叶状分布的毛玻璃状阴影，而气腔实变和双侧肺部发病在肺炎衣原体肺炎中较为多见。肺炎衣原体肺炎主要为不规则分布的间质性肺炎及局灶性肺炎，不同之处在于肺炎衣原体肺炎可见散在或小灶性泡沫细胞反应。5.实验室检查外周血白细胞计数和分类正常，但有80%的患者血沉加快。特异性实验室检查方法包括细胞培养、血清学和PCR技术。1)细胞培养 鼻咽部或咽后壁拭子、气管和支气管吸出物、肺泡灌洗液等标本均可用于衣原体培养。最近有报道称，经胰酶和(或)乙二胺四乙酸(EDTA)钠处理后的标本，肺炎衣原体分离率大大提高。分离物的鉴定可使用沙眼衣原体、肺炎衣原体种特异性单克隆抗体以及衣原体属特异性单克隆抗体。HL细胞系对于肺炎衣原体的生长最为敏感，也有报道HEP-2(人喉表皮癌)对肺炎衣原体的生长敏感。鼻咽部或咽后壁拭子是最常用的标本，气管和支气管吸出物、支气管肺泡灌洗液标本财最理想，因为标本中病原体的含量较多，且结果更具临床意义。痰标本通常对细胞培养有毒性作用。与肺炎支原体采集标本相同，持拭子用力擦下尽可能多的细胞，因为衣原体与细胞相伴随。拭子应以藻酸钙、涤纶、聚酯纤维材料制作，柄为塑料或铝质。木质或竹质的棉拭子不宜使用，因为可能含有潜在的衣原体抑制物。标本运输液为含抗生素的2SP(含10%灭活胎牛血清的的蔗糖磷酸盐缓冲液)。标本采集后应置于4℃冷藏，如果24小时内不能接种应置于－70℃保存。标本接种于离心培养管或培养板，目的使标本中衣原体颗粒在外界物理力的作用下被挤压吸附于培养细胞，从而提高敏感性。阳性标本在接种72～96小时内可见包涵体。分离物的鉴定可使用肺炎衣原体种特异性单克隆抗体，用间接荧光法或直接荧光法染色。 2)血清学 微量免疫荧光试验(MIF)是目前国际上最常用的衣原体血清学的标准方法，其敏感性远远高于以衣原体属特异性抗原为抗原的补体结合试验(CF)，也优于以脂多糖(LPS)为基础的酶免疫测定(EIA)。血清学诊断标准：对于任何衣原体种，如MIF试验IgG≥1：512和(或)IgM≥1：32，则在排除类风湿因子(RF)所致的假阳性后可诊断为近期感染；双份血清抗体滴度4倍或以上升高也诊断为近期感染；IgG≥1：16但<1：512，且IgM抗体阴性，提示肺炎衣原体既往感染。3)PCR试验 PCR已成功应用于标本中肺炎衣原体的检测，如咽拭子标本。研究显示，PCR技术比传统的培养法敏感性高25%。另外，PCR的优点还在于不需要活的肺炎衣原体，因此运输或冻存不当造成的衣原体死亡不影响检测结果。6.诊断标准肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。呼吸道标本培养得到肺炎衣原体；血清肺炎衣原体抗体滴度呈4倍或4倍以上变化(增高或降低)，同时肺炎衣原体抗体滴度(微量免疫荧光试验)≥1：32，可明确诊断。血清肺炎衣原体 IgG抗体滴度≥1：512或IgM抗体滴度≥1：16(微量免疫荧光试验)为有意义，应高度怀疑肺炎衣原体感染。7.鉴别诊断肺炎衣原体肺炎与肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎及某些病毒性肺炎的临床表现相似，鉴别诊断也基本上依赖实验室检查。(二)鹦鹉热肺炎1.概述鹦鹉热是由一种革兰阴性、不活动病原体-鹦鹉热衣原体所引起。该病原体具有其他衣原体特性，为专性细胞内寄生物，寄生于鹦鹉和其他禽类(如鸡、鸭、火鸡、鸽、孔雀、雀类)的组织、血液和粪便中。与上述禽类接触或吸入鸟粪可得病；在急性发病期，亦偶可通过呼吸道引起人与人之间的传播。人受感染后，持续带病原体可达十年之久。本病绝大多数为散发。2.生理病理该病原体被吸入后，进入血行到达肝、脾的单核一巨噬细胞中繁殖，再经血行播散至肺或其他器官。肺内病变常开始于肺门，血。旨周围有炎症反应并向周围扩散，引起小叶性和间质性肺炎，尤以肺叶或肺段的下垂部位明显；细支气管及支气管上皮引起脱屑和坏死；肺泡中有炎症细胞和水肿液渗出，伴少量出血。严重者可有肺组织坏死和肺门淋巴结肿大，有时产生胸膜炎反应，肝脏可出现局部坏死，脾可肿大，心、肾、神经系统以及消化道均可受累产生病变。3.临床表现本病潜伏期为1～2周，长者可达4周。发病多隐匿。症状可似流感，产生严重肺炎始有发冷、发热，体温逐渐升高，可达40℃以上，伴相对缓脉。患者感乏力、肌痛、关节痛，可有鼻或斑疹，1周左右出现咳嗽，伴少量黏痰或痰中带血。此外，患者尚可出现恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，以及嗜睡、谵妄、木僵、抽搐等精神症状，以儿童为多见。重者可有实变体征，偶出现肝脾肿大。X线征象示两肺浸润灶，从肺门向外放射，病灶可融合呈叶性分布，下叶较多。常有弥漫性支气管肺炎或间质性肺炎表现，有时可见粟粒样或明显实变阴影或少量胸腔积液。白细胞计数正常或轻度增高。4.诊断标准主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。血清补体结合试验阳性虽不能区别衣原体的种类，但若结合接触史仍不失为目前简便的诊断方法。双份血清抗体滴度有4倍增加或单次效价在1：64以上，即具诊断价值。目前采用直接免疫荧光法，以单克隆荧光检测标本的敏感性和特异性均较高。参 考 文 献[1]鲁继荣,张一宁,王玥,刘桂英,傅文永,王敏;儿童肺炎衣原体肺炎病原学检测及其临床应用[J];中华儿科杂志;2001年10期[2]刘宁;患儿肺炎支原体、衣原体诊断价值[J];检验医学;2007年02期[3]俞信忠,王卓英,吴满武,许平,曾艳,郑淑芳;335例儿童肺炎衣原体急性下呼吸道感染分析[J];中华医院感染学杂志;2004年11期

Depend on the reason that intestinal mucosa hurt and how to combat the intestinal mucosa hurt, this article foucs on the principle and the considering adcanticement of how heat-killed lactic acid bacteria protect and fix the intesitinal mucosa. Through the intestinal cell's adhesion, the non-specific immune stimulation to intestinal mucosa and the polypeptide antibacterial substances in the metabolites, this article introduced to use the heat-killed lacticacid bacteria to make a new kind of microecological preparation can instead of any of the during the breed poultries. And this artice also talked about from using the microecological preparation, it can prevent and cure the animal's enterorrhea. It also can make people use less antibiotics, decress the residual in the invironment and the product of poultries,improve the safity of the product of the poultries. And this new microecological preparation have a great potential value.

真心的劝你自己写吧，自己努力过才学到东西才发现到问题，否则你答辩的时候也狠难通过。

结肠癌研究进展论文

这样你确定通过的了？

结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。

虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。

生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。

2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。

为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。

图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响

接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。

图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展

为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。

明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。

那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。

最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。

综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。

本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。

今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。

言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。

此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。

具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。

总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。

笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？

再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？

【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.

【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.

【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.

【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.

【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.

【6】Zhang, Huafeng, et al. "Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T-cell memory development." Nature Cell Biology (2020): 18-25.

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制版人：十一

参考文献

1. Xi, Y., & Xu, P. (2021). Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Translational Oncology , 14 (10), 101174.

2. Dekker, E., et al. (2019). Colorectal cancer. Lancet , 394, 1467–1480.

3. Aykan, N. F. (2015). Red meat and colorectal cancer. Oncology reviews , 9 (1).

4. O'Neill, B., & Raggi, P. (2020). The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis , 292, 119-126.

5. Grivennikov, S. I., et al. (2012). Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature , 491 (7423), 254-258.

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溃疡性结肠炎发病机制内外科治疗研究进展摘要：摘要：研究背景：溃疡性结肠癌人简称为U C同时也称其为非特异性结肠炎，就目前医学研究而言，溃疡性结肠癌炎的病因以及其相应的发病机制，并没有清晰的分析结果。并且溃疡性结肠癌的主要发病部位，在结肠或者职场的长黏膜和黏膜下层患有该病的患者，在临床表现多为腹痛，腹泻以及其他相应症状。目前，发现发病年龄主要为17-40岁。目前，该病的病因尚不清楚，因此对该病的发病机理的研究已成为临床和实验室研究的热点。同时，该病的病情被反复推迟，在临床中，可以发现溃疡性结肠癌眼有极大的癌变的可能性，并且患有该病的患者，大多数还伴有肠胃疾病此类疾病在临床上被定义为男治愈性疾病，并且已经在相关医疗平台中成为了讨论热点。在此背景下，作者总结了该病的发病机理和内外科医学治疗方案。目的：总结溃疡性结肠炎的发病机理及内外科治疗方法，为规范化内外科治疗溃疡性结肠炎提供参考。方法：以“溃疡性结肠炎的发病机理的内外科治疗”为主题，探讨溃疡性结肠炎的发病机理和内外科治疗方法，并总结其机理和治疗方案。结论：通过总结溃疡性结肠炎的发病机理和内外科治疗方法，可以得出结论，溃疡性结肠炎的发病机理关键是肠道粘膜免疫功能异常，其主要发病机制是肠黏膜屏障的破坏。目前，溃疡性结肠炎的内外科治疗方法包括传统药物，粪便菌群移植，高压氧治疗，中药中药治疗等多种治疗方法，但治疗的关键是全面，规范，个体化的治疗。 关键词：溃疡性结肠炎 发病机制 内外科治疗Abstract: BACKGROUND: ulcerative colitis (UC) is also called non-specific colitis. At present, the etiology and pathogenesis of the disease are not clear. The main site of the disease is rectum or colon. It mainly invades intestinal mucosa and submucosa. Patients may experience abdominal pain, diarrhea, mucosal lysis and other symptoms in the clinic. At present, the age of onset is mainly 17-40 years old. At present, the etiology of the disease is not clear, at the research of the pathogenesis for the disease have become at hot spot on clinical about laboratory research. At the same time, the condition of the disease was repeatedly delayed, and there was a possibility of canceration in clinical, with a variety of extraintestinal symptoms, so it was listed as a refractory disease in clinical, and its treatment was studied. The scheme have become at hot topic about clinical research. On this context, this author summarized about pathogenesis or treatment for the : To summarize the pathogenesis and treatment of ulcerative colitis, and to provide reference for standardized internal surgical treatment of ulcerative : to discuss the pathogenesis and treatment of ulcerative colitis, and summarize its mechanism and : by summing up the pathogenesis and treatment methods of ulcerative colitis, it can be concluded that the key to the pathogenesis of ulcerative colitis is the abnormal immune function of intestinal mucosa, and the main pathogenesis is the destruction of intestinal mucosa barrier. On present, on about treatment methods for ulcerative colitis at include traditional medicine, about fecal flora transplantate hyperbaric oxygen treat, traditional Chinese medicine or another treatment methods, in order to the key for the treatment at comprehensive, standardized or individualized treatment. Key words: pathogenesis treatment ulcerative colitis1.前言溃疡性结肠炎（UC）是一种非特异性炎症性疾病。目前，UC的发病机制尚不清楚。UC的炎症反应深度主要涉及结肠粘膜和粘膜下层。炎症反应部位主要从远端发展到近端，严重时甚至扩散到整个结肠。它的分布大部分是连续的。主要临床症状为腹泻，腹泻，粘液水肿，便血和腹痛。就目前的研究现状来看，溃疡性结肠癌人具有的发病机制研究分析上不清晰，但是UC的主要引起原因有遗传和环境，还有就是因为肠道璧的感染，之后，再引起肠道的菌群失调了免疫调节异常，其中长黏膜的免疫调节异常是引起该病发病的主要原因，结肠以及肠黏膜和下层是溃疡性结肠炎发病的主要环节之一，因为长黏膜对于结肠属于保护机制，具有免疫屏障的生理功能，这些屏障功能相互支持，以确保结肠粘膜功能的正常运行，从而不会损坏结肠。因此，肠粘膜的损害更可能导致肠感染并引起异常的免疫反应。同时，发现肠道微生态失调在溃疡性结肠炎的发病机理中起着重要作用。此外，一些研究发现溃疡性结肠也与精神因素密切相关。目前，2017年中国发表的关于治疗溃疡性结肠炎的炎症性肠病的共识性意见明确指出，溃疡性结肠炎的治疗应首先掌握分类，分期，分期治疗的原则。但是，随着溃疡性结肠炎发病机理研究的不断深入，目前的治疗方法已经多样化。同时，治疗方法的选择强调治疗方案的个性化和标准化。目前，溃疡性结肠炎的主要治疗方法有：传统药物治疗，粪便菌群移植，白细胞分离，高压氧治疗等。2.溃疡性结肠炎发病机制。目前，大量研究认为溃疡性结肠炎的发病机理可能如下：在环境因素的影响下以及肠道菌群或食物等抗原的参与下，遗传易感性启动了肠道免疫系统，导致肠道过度免疫。和肠道免疫反应的持续发展，最终导致肠黏膜屏障的破坏。粘膜损伤将不可避免地导致病原菌和毒素通过粘膜屏障穿透肠道；进入门静脉系统和淋巴系统以诱导免疫反应，并发展为溃疡性结肠炎等疾病。通过查阅大量文献，作者总结了由多种因素引起的免疫异常和肠粘膜屏障破坏的机制如下：1. 遗传因素现在关于溃疡性结肠炎的研究是遗传性的。例如，外国学者发现454名UC患者中有％有家族史。欧洲和北美的白人种族的发病率较高，而亚洲黄色人群的发病率相对较低。这表明UC的发生率与种族有关，UC主要由基因遗传。一些研究还发现miRNA（microRNA）在UC的发病机理中起着重要作用，因为发现它的基因可以影响肠上皮细胞的异常凋亡，破坏肠粘膜的完整性和肠屏障，并导致炎症反应加剧。2. 环境因素从目前研究结果来看，溃疡性结肠癌严的发病机制还有很大一部分原因是由于患者的饮食习惯以及生存环境。如果患者是因为其饮食习惯或者生存环境，致使长黏膜损坏则会诱发肠道的免疫性异常，该因素也会导致患者肠道内的菌群异常。目前，这些因素主要是饮食，抗生素和非甾体抗炎药的使用，压力和感染。如果有学者发现，大对于肉类蛋类以及蛋白质含量较多的食物，都会对于溃疡性结肠炎的发病风险，以及其手术的成功率有相对较高的影响，但是这一类因素对于结肠炎的影响并没有相关研究。从一般形式上来说，这些因素主要改变粘膜屏障的完整性，免疫应答的异常激活和肠道菌群失衡。肠粘膜屏障主要由基底膜，上皮细胞层和其表面上的粘液层组成。它具有防止细菌，抗原和其他有害物质进入肠道粘膜的功能，从而避免了先天性免疫细胞的异常免疫反应。按照具体功能分类及黏膜可以分为机械、化学、免疫、生物这四种屏障，并且如果患者自身的也是习惯或者生存环境，导致长黏膜以及黏膜下层上层损坏严重，则该患者的长黏膜屏障也会发生相应的变化，致使肠屏障受损。另外，免疫功能低下会导致肠源性感染，而肠源性感染会进一步导致免疫球蛋白含量降低，形成恶性循环。对于导致溃疡性结肠癌具体发生的主要原因是长黏膜的免疫异常，看黏膜异常的原因也主要是由于免疫细胞以及其分泌细胞因子。据信UC患者肠粘膜中抗炎细胞因子的水平降低，而促炎细胞因子的水平增加，导致免疫调节的不平衡。另外，UC的发病机制也与免疫细胞如树突状细胞有关，巨噬细胞功能障碍可能促进肠道炎症反应的发展。3. 微生物人的肠道中存在大量的共生菌群，主要包括优势菌群（如双歧杆菌，乳酸杆菌，肠杆菌，粪便细菌等）和条件性病原体（如肠杆菌，肠球菌）等。这些细菌构成了肠道微生态系统，具有非特异性防御和维持肠道生理功能的功能。目前，大多数学者认为肠道菌群失衡，与相关病原体的异常繁殖密不可分，致使肠道黏膜发生炎症反应，并且进一步引起了免疫异常，并最终发展为结肠炎。相关学者曾表明溃疡性结肠癌人的患者相比，正常人而言，其肠道的细菌卵形细菌有明显的增长趋势。4. 精神因素在临床上，一些溃疡性结肠炎患者有许多症状，主要包括紧张，焦虑，怀疑，出汗等症状。这些精神症状可能诱发或导致溃疡性结肠炎进一步加重。另外，一些学者发现IBD患者患有自主神经功能障碍，而精神因素可明显导致自主神经疾病。5. 感染因素对于肠道感染的分类大体可以分为两类，一是肠道菌群感染一是病毒性感染肠道菌群感染的发病机制，主要是由于芽孢杆菌以及幽门杆菌造成的，而病毒性感染则主要是由于疱疹病毒细小病毒等病毒引起的。目前，普遍认为感染在UC的发病机理中起一定作用，但是到目前为止，还没有分离出与UC密切相关的感染因子。已经发现梭状芽孢杆菌和拟杆菌属与UC患者的发病机理和病情加重密切相关，并且活跃患者的肠道中梭菌和细菌的含量显着增加。同时，在人体正常的肠道中存在着大量的细菌，其中肽聚糖核酸以及其衍生物是主要诱导溃疡性结肠癌严发病的一类细菌肽聚糖核酸及其衍生物是受体复合物主要活动与结肠上皮。近年来，研究（43-4）也显示UC与幽门螺杆菌，乙型肝炎病毒，巨细胞病毒等有关。3.溃疡性结肠内外科治疗进展根据上述文献，作者发现溃疡性结肠炎的发病机理不仅与遗传有关，而且在外界环境的诱导下引起肠道进行免疫调节以及紧缺失衡都会从一定程度上致使肠道黏膜不同程度的损害肠道中的微生物以及相关病毒也会影响长黏膜屏障的修复引起的异常，从而诱发溃疡性结肠癌以及其他相关性疾病。随着近些年来科学家对于溃疡性结肠癌的进一步治疗研究，包括药物治疗，粪便细菌移植，高压氧治疗，介入治疗，白细胞分离，干细胞治疗，中药治疗和外科手术。药物治疗由于UC的发病机制尚不清楚，因此药物治疗方案主要为5-氨基水杨酸类药物，糖皮质激素和免疫抑制剂，并根据病情补充其他药物。根据UC诊断和治疗指南，建议选择上述不同类型的药物，同时结合疾病的严重程度和疾病的范围，采用不同的给药方式。氨基水杨酸类药物1、柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（SASP）是UC的经典药物。其作用机理是抑制花生四烯酸的代谢，从而抑制下游炎症因子并起到消炎作用。其本身并没有治疗的相关效应，但其可以在患者肠道内分解为水杨酸和磺胺吡啶溃疡性结肠癌人具体的缓解效率，可以达到80%甚至更高S A S P的治疗方式，主要可以用于溃疡性结肠癌的轻度和重度。由于该药品相对廉价，但对于轻度和重度患者有明显的治疗效果，不该药品具有很大的缓解治疗优势，但在用于临床过程中也会存在患者出现不良反应的现象。（1）5-氨基水杨酸（5-ASA)特殊制剂美沙拉嗪（5-ASA）是一种柳氮磺吡啶（SASP），用于治疗溃疡性结肠炎。但是，由于大多数5-氨基水杨酸（5-ASA）被小肠吸收，因此常见的剂型会影响其功效。因此，为了达到更好的治疗效果并减少药物不良反应，在SASP的基础上开发了一种新的5-ASA制剂，主要包括：代表salofalk的缓释或控释剂型。口服后在回肠以下释放pH的环境中。奥沙拉嗪具有特殊的物理和化学特性，使其在胃和小肠中相对稳定，到达结肠后被结肠中的细菌分开，释放出5-ASA，从而在结肠中起到抗炎作用，从而降低了刺激胃和小肠，减少胃肠道的不良反应。美沙拉嗪以微粒和高浓度美沙拉嗪的形式存在，可以减缓药物释放，减少服药次数并提高患者的依从性。例如，谭跃发现，5-ASA口服制剂联合灌肠治疗具有多种病变的非严重UC疗效优于单独口服制剂。尽管5-ASA可以显着减少药物不良反应，但仍然偶尔出现不良反应，例如恶心，呕吐，肾脏损害，可逆的男性不育症，粒细胞减少，自身免疫性溶血，再生障碍性贫血，心肌炎等，因此血液常规，肝肾服用期间需要监测功能，心肌酶谱等。（2）糖皮质激素药物就目前的研究形势来看，对于溃疡性结肠癌的主要导致为糖皮质激素及可以抑制人体的免疫反应，致使抵抗力下降促进一些菌群的生长繁殖，进而导致溃疡性结肠癌人的发病，故在溃疡性结肠癌严治疗的过程中，对于糖皮质激素应该严格控制，但为了克服一些传统药物，对于患者产生的不良反应糖皮质激素的使用用量以及使用方向还有待进一步研究。一些学者发现倍氯米松二丙酸酯能有效治疗结肠炎，并且减少了不良反应。另外，由于糖皮质激素的副作用，因此不用于维持治疗溃疡性结肠炎。(3)免疫抑制剂目前，大量文献认为溃疡性结肠炎的主要机制是肠道免疫反应的过度持续发展，最终导致肠黏膜屏障的破坏。因此，它只能用于激素依赖性或无效的治疗，也可以用于激素诱导的缓解后的维持治疗。2015年，中华医学会消化系统疾病分会炎症性肠病小组的新共识提出，如果连续5天连续使用足够的静脉注射皮质类固醇而不起作用，则应考虑使用免疫抑制剂的组合，推荐药物为环孢霉素A（CS a）。由于环孢菌素A的作用很快，通常不到1周。但是，使用这种药物时应进而在一定周期范围内进行血常规的检测。除此之外，硫唑嘌呤也是治疗溃疡性机场严的免疫抑制药剂之一，但该嘌呤的作用周期较长，为12到16周顾期临床治疗意义不大，姜昆学者丁辉在A J A治疗中分析了溃疡性结肠癌炎的不良反应并且得出相关结论用硫唑嘌呤进行治疗后，患有风湿性关节炎的患者会加重其病情。因此，在临床和指南中不建议将硫唑嘌呤用于溃疡性结肠炎的诱导缓解治疗。(4)生物制剂发现TNF-α与UC有关。生物制剂通过抑制免疫应答途径中的关键因素发挥作用。目前，常见的生物试剂包括人抗TNF单克隆抗体，例如英夫利昔单抗，阿达木单抗和新的细胞因子抑制剂。英夫肟可以加速肠损伤的粘膜修复并减少激素剂量。例如，Xinghui等。用英夫西明治疗中，而中度的溃疡性结肠癌眼中的12周可以分为在第六周第22周以及第38周时的效率，分析，分别为60% 80%和90%相关学者刘静在英孚姓名治疗中进行研究对29力患有重度溃疡性结肠癌患者术后六周中的长黏膜恢复进行观测，并得出结论其复合率在48%。然而，英夫西林具有不良反应，如感染，自身免疫反应和局部反应，因此不建议常规临床使用。阿达木单抗具有与英夫西姆相同的治疗机制，但不良反应少，因此成为替代英夫西姆的主要药物。例如，周征用阿达木单抗治疗UC，与对照组相比，氨基酸水杨酸或激素治疗的有效率更高。当前，由于生物制剂的高价格和潜在风险，在中国生物制剂的临床使用较少。(5)微生态制剂根据目前研究可以发现溃疡性结肠癌人的发病机制有长黏膜屏障损害，并且其菌群混乱，通常在临床中可以发现益生菌益生元以及其衍生物由此可以看出益生菌的治疗，对于溃疡性结肠癌严的治疗至关重要。顾继伟等用双歧杆菌治疗120例UC患者，效果良好。我们可以预测，将来更适合中国人的微生态制剂将继续用于临床。粪菌移植疗法现在认为在人体肠道中存在大量微生物固定值，这些微生物固定值构成了肠粘膜的生物屏障。肠道菌群失衡主要表现为益生菌减少和病原微生物的繁殖。在这种情况下，作为一种能够维持肠道菌群结构的稳定性并恢复消化系统微生物环境的粪便移植疗法，已经成为该病治疗的热点。肠道中，并重建功能正常的肠道菌群，从而达到治疗肠道和肠外疾病的目的。粪便移植疗法可以追溯到东晋。FMT治疗UC患者始于1989年，治疗效果良好。此外，moayyedi等。对75例中度UC患者进行了粪便移植，发现实验组的临床缓解率为24％。因此，FMT对UC患者具有更好的疗效和安全性。尽管大多数文献报道粪便细菌移植对UC具有良好的作用，但是在FMT的临床应用中仍然有许多问题需要解决。例如，患者的心理接受程度，捐赠者的选择，最佳移植剂量，收集粪便的过程，最佳移植时间，时间和时期，粪便细菌的制备，最佳移植方式等。已经表明，通过结肠镜检查的FMT似乎比通过口服胶囊的FMT更有效。高压氧疗法高压氧疗法（HBO）是一种通过在高压环境中呼吸纯氧或高浓度氧气来治疗疾病的方法。高压氧治疗溃疡性结肠炎的主要机制如下：1.增加肠黏膜血管中的氧浓度，改善肠黏膜的供氧和代谢，有利于修复肠黏膜;2，干扰细菌繁殖，起到抗感染作用，防止进一步感染。此外，它可以抑制细胞免疫反应和粘膜炎症反应。因此，HBO治疗UC具有更好的疗效和安全性。造血干细胞治疗同时，具有再生能力的细胞为造血干细胞。溃疡性结肠癌人是一种可以自身免疫系统的疾病。主要原因是由于免疫耐受系统的紊乱。故从理论上来说，造血干细胞移植到患者的肠胃中，可以对于U C进行有效的治疗，除此之外还可以修复肠黏膜。在溃疡性结肠炎患者中，结肠粘膜干细胞的功能受到抑制，这会影响结肠粘膜的修复并导致炎症延迟。造血干细胞移植后，可以修复肠粘膜。因此，用于UC的干细胞疗法已显示出广阔的前景，但仍需要大量的样本才能进一步研究其有效性。介入治疗通过右股动脉穿刺插管，在治疗部位超选择给药导管，并注射抗炎药，免疫抑制药和营养药，达到治疗溃疡性结肠炎的目的。为内外科无效病例提供了一种新的治疗方法。中医中药治疗(1)中药药物治疗目前，溃疡性结肠炎的发病机理尚不清楚。尽管发病机理的研究取得了一些进展，并且西药的选择有所增加，但大部分都用于治疗溃疡性结肠炎，它有许多不良反应。同时，生物制剂的价格昂贵，并且粪便细菌移植的功效也有所报道。在这种情况下，使用中药治疗溃疡性结肠炎在溃疡性结肠中已取得一些进展和临床效果。根据临床症状的特点，溃疡性结肠炎一般属于中药痢疾的范畴。根据中医，该病的主要原因是外部致病因素的感觉和瘟疫，饮食不当引起的内伤，情绪和内伤以及脾，胃和肠的损伤。该疾病的主要病理因素是潮湿，其病理性质与缺乏，寒冷和高温不同。临床治疗应遵循以下原则：早痢，久痢，易涩，热痢，感冒痢疾和温痢，冷热混合，然后温热通畅；混合不足和过量，然后光滑而涩；再次在临床治疗原则的指导下，我们将思想分为治疗和分阶段治疗。根据分类和治疗，可将其分为六种证型：肠胃湿热，脾胃气虚，脾肾阳虚，肝郁脾虚，脾胃虚寒，活血化瘀和肠络，有六种代表性方药：牡丹汤，神灵白术散，理中四神丸，通邪药方和四逆散，四君子汤加诸车丸，少腹逐瘀汤。分阶段治疗可分为缓解期和活跃期。临床认为，活动期主要以致病固体为基础，治疗主要以消除致病因素为基础。代表性药方有少药汤，白头翁汤等，其缓解期主要以阳虚为主，主要治疗方法是加强右方，主要有神灵白术散，四神丸等。白头翁温汤对溃疡性结肠炎有很好的疗效，已成为研究热点。有学者发现白头翁汤能减轻炎症的阻断程度。同时，白头翁汤能上调黏膜阻滞中MUC2的表达，对黏膜屏障具有保护和修复作用。（2）中药灌肠疗法UC的主要病理变化是结肠黏膜溃疡和脓肿，而治愈UC的关键是修复溃疡。中医认为，肠道的病理变化为“ carb肿和脓肿”，属于“内肿”类别。根据各种疾病的起源理论。内unc综合症，内因疼痛是由于饮食不规律，不规则的冷热，内部和胸部，diaphragm肌，胃和肠的寒冷和寒冷，血液中的感冒，血气得以保留和停止，冷气互相梳理，停滞不散，热气繁殖，然后变成脓液，因此，对于溃疡性结肠癌严的有效治疗方法，还有中药灌肠。其治疗方法是直接针对病灶提高肠道内患病处药物的浓度，并且对于药物接触肠道的表面积与时长都进行了相对的增加，充分发挥中药药性，同时也避免了肠道吸收不良，对于中药灌肠的药效影响，在临床应用中无明显副作用。这拓宽了中医治疗的新途径，充分体现了中医治疗的优势和特点。一些研究表明，中药灌肠可以显着减少病灶粘膜的炎性分泌，改善局部血液循环，保留时间越长，药液的吸收越充分，恢复的速度就越快。这种疾病，预后越好。宋立勤等。用自制的灌肠剂对UC进行处理，煎出十多种中药服用液体灌肠剂，对于清热利湿有明显的效益。除此之外，保留灌肠相比较于口服硫磺必定相比，治疗优势较为明显相关学者习作，我先生则采用了保留灌肠，并结合不同的相关症状对重要的使用采取了不同的配方，最终并以西药治疗为对照组进行了研究发现中药灌肠有明显的作用，还证实了中药预处理可以减少粘膜损伤，改善临床症状并降低疾病活动指数。中药灌肠的临床应用简单，有效，值得推广。(3)中医其它治疗方法中医治疗疾病的方法很多，其中针灸，艾灸，按摩，中药外用，中药足疗最为常见。这些方法可用于加热经络，缓解疼痛并改善临床症状。(4)生活与心理调护目前，该病的发生与精神因素密切相关。同时，该病病程长，大多数患者神经，抑郁或焦虑，并具有严重的意识形态问题，因此对这种疾病进行心理护理非常重要。同时，疾病的发生与饮食密切相关，告知患者正确的饮食习惯已成为疾病治疗的一部分。例如，应提供柔软易消化的食物，并避免使用刺激性食物或牛奶，乳制品。4.总结根据对溃疡性结肠炎发病机理的上述研究，UC的主要发病机理总结如下：1.在环境因素的影响下，肠道菌群或食物等抗原参与了肠道免疫系统的激活。导致肠道免疫反应过度持续发展，最终会使得肠道黏膜屏障有所损坏，2、长黏膜屏障在受损后，其抵御能力大大降低免疫功能也会随之受到影响。3、肠粘膜屏障受到严重损害，使微生物菌群紊乱毒素会冲破屏障到达免疫或血管系统，最终使溃疡性结肠癌人发病。综合治疗，个体化治疗和中西医结合治疗可取得较好的疗效。

期刊：Cell；影响因子：   发表单位：休斯敦贝勒医学院     肿瘤与正常组织之间的蛋白质组差异对于癌症生物标志物的发现至关重要，但尚未在大型结肠癌肿瘤队列中进行系统表征。在这篇《Cell》文章中，报道了110例结肠癌患者的遗传、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的综合信息。通过比较分析和多组学数据的整合，发现了许多新的生物标志物和药物靶标，以推进精确治疗。     这篇文章为我们展现了多维组学服务于临床治疗的巨大潜力，并强调系统整合多组学分析能够揭示仅通过基因组评估无法获得的潜在临床价值。特别是，蛋白质组学能够发现基因组学不能发现的治疗靶点和致病机制，是需要临床疾病研究重要的前进方向。     对前瞻性收集的结肠癌队列进行了首次蛋白质组学研究。对配对的肿瘤和正常相邻组织进行的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析比较，得出了与结肠癌相关的蛋白质和磷酸位点，包括已知和推定的新生物标记、药物靶标以及癌症/睾丸抗原。蛋白质组整合不仅将基因组推断的靶标（例如拷贝数驱动器和突变衍生的新抗原）确定为优先事项，而且还产生了新发现。磷酸蛋白质组学数据将Rb磷酸化与结肠癌的增殖增加和凋亡减少相关联，这解释了为什么这种经典的抑癌基因在结肠肿瘤中被扩增，并为在结肠癌中靶向Rb磷酸化提供了理论依据。蛋白质组学确定了在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中CD8 T细胞浸润减少和糖酵解增加之间的关联，这表明糖酵解是克服MSI-H肿瘤对免疫检查点封锁抵抗的潜在目标。蛋白质组学为生物学发现和治疗发展提供了新途径。 结肠癌相关蛋白和磷酸化位点的系统鉴定； 蛋白质组学支持的新抗原和78％的肿瘤中的癌症/睾丸抗原； Rb磷酸化是结肠癌的致癌驱动力和可能的靶标； 糖酵解抑制可能使MSI肿瘤对检查点封锁更敏感。     第一部分是样本整体概述。收集了110例结肠癌患者的肿瘤标本、配对的正常相邻组织（NAT）和血液样本，进行了全外显子测序、拷贝数阵列、RNA-Seq、miRNA-Seq、蛋白质组学和磷酸蛋白组学分析。与TCGA队列结肠肿瘤相比，mRNA表达谱高度相关，蛋白组的主成分分析显示肿瘤和NAT的有效区分。证实蛋白质组学在评估基因功能方面的附加价值。    首先描述了样本的体细胞突变特征和微卫星不稳定性，并根据突变频谱区分患者亚群以及鉴定显著突变基因。随后对基因突变与蛋白组的关联进行了分析，揭示一些高协同的基因。APC中的终止和移码突变导致无义的mRNA衰变或蛋白被截断，TGFBR2中移码突变导致磷酸位点TGFBR2-S553的丰度降低了。高迁移率组（HMG）转录因子SOX9蛋白水平明显过表达，大多数截短突变都发生在HMG-box域的下游和进化保守的泛素靶位点K398的上游，通过截短的突变去除K398泛素化位点可以稳定SOX9蛋白并增加蛋白丰度，支持SOX9在原代CRC细胞中的致癌作用而非肿瘤抑制作用。     该部分主要通过体细胞突变分析寻找并描述结肠癌中显著突变基因的特征，以及联系突变位点和蛋白表达和磷酸化水平的变化提示仅凭突变无法预测蛋白功能复杂性。    进行体细胞拷贝数改变（SCNA）分析，确定了与TCGA队列非常相似的臂级SCNA，包括1q、7p/q、8p/q、13q和20p/q的扩增，以及1p、14q、15q、17p/q、18p/q和22q的缺失。队列中发现了先前大量报道的SCNA，第20号染色体（、、）和第18号染色体（）中分别包含最频繁扩增和缺失的焦点区域，还确定了18q局灶性缺失区域中的著名肿瘤抑制物SMAD4。SCNA与mRNA和蛋白质丰度的相关性比蛋白质丰度更强。SCNA基因和显著突变基因显著富集的术语包括细胞增殖、细胞死亡、Hippo信号通路。位于整个基因组不同局灶性缺失区域的六个基因富集了内吞作用，表明多个缺失事件会收敛以抑制内吞途径，这可能使肿瘤获得生长信号的自给自足。     继续描述基因组全局的拷贝数变异特征，并讨论了拷贝数变异区域中的一些重要基因，及对拷贝数扩增和或缺失水平、mRNA和蛋白丰度作了关联。结合富集分析阐述突变基因或扩增/缺失基因参与的通路激活或抑制是否与肿瘤信号有关。    成视网膜细胞瘤（RB1）基因的蛋白（Rb）是一种肿瘤抑制因子，Rb的丢失会通过消除细胞增殖的阻碍而促进细胞不良行为并促进癌变。然而在结肠癌中，发现Rb的扩增和过度表达与其在其它癌症中的频繁突变和缺失相矛盾，值得深思。通过观察Rb的磷酸化，发现即使细胞中有更多的RB1拷贝或表达水平，但Rb蛋白由于被高度磷酸化而失活，这种构型使其不像肿瘤抑制因子一样起作用。     抑癌基因RB1由于同时的高度磷酸化而失活，因此高拷贝或高丰度并未表现出抑癌功能，蛋白组和磷酸化联合分析颠覆了单一基因组或蛋白组学的一般推论，这是多组学分析优势所在。    作者分析了肿瘤和正常组织之间的差异蛋白，并将分析的重点放在肿瘤中升高了2倍以上的31种蛋白上，这些蛋白被定义为结肠癌相关蛋白。这31种蛋白质与人类分泌蛋白、膜蛋白质组和酶相关联，发现这些蛋白质中有15种具有临床实用性，可作为诊断标志物、结果标志物或治疗靶标，包括临床实践中使用最广泛的CRC标志物CEACAM5。还根据磷酸化位点丰度的差异，定位了与癌症相关的50种蛋白质的63个磷酸位点，其中4种符合与癌症相关的蛋白质的标准。蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的互补提示可寻找基因组研究中遗漏的结肠癌基因。激酶底物富集分析鉴定了4种激酶，除了已知的药物靶向激酶CDK、MELK和PFKFB3外，激酶PI4KB作为新的候选治疗靶点可能值得进一步研究。     该部分集中在蛋白组，通过传统的差异分析、功能富集等比较并鉴定了结肠癌肿瘤中的标志物蛋白和磷酸位点。通过进一步联系已知的药物研究，提供了潜在的治疗靶点。    综合考虑转录组、蛋白质组以及MSI分型各因素占比，总结得三个新的结肠癌分子亚型特征，并根据其将结肠癌病人分为四个亚型，且对每个亚型的特征展开研究。其中CIN亚型的肿瘤显示出更高的染色体不稳定性。许多miRNA和磷酸位标记与亚型特异性特征具有已知关系，包括在MSI亚型中miR-552、miR-592和miR-181d的表达降低，在间充质亚型中miR-200家族的表达降低， MSI和间充质亚型中STAT1和STAT3的磷酸化水平分别升高。CIN亚型中RB1的拷贝数更高，且Rb-S811和S807显著增加，并进一步表明CDK2抑制在CIN亚型中可能是最有效的。管MSI和间充质亚型均比CIN亚型具有更高的免疫浸润性，但MSI亚型特别富含细胞毒性免疫细胞。MSI亚型中的糖酵解酶广泛增加，揭示了蛋白质水平的适应性在MSI亚型中产生了强烈的Warburg效应，并建议将检查点和糖酵解抑制相结合的治疗可能为治疗对检查点封锁有抵抗力的MSI肿瘤提供有效的策略。     最后是肿瘤分子亚型及其特征分析，这在大规模肿瘤组学研究中是必不可少的，以试图为不同亚型的患者制定更合适的靶向治疗方案提供线索。    本篇研究对人类结肠癌进行了前所未有的分子表征，证实了蛋白质组学整合在揭示新型癌症生物学中的价值，并进一步证明了蛋白质组学在治疗假说产生中的实用性。     除了加强或补充基因组数据外，蛋白质组学整合还可纠正基于基因组数据的不准确推论，并带来意想不到的发现和治疗机会。一个例子是蛋白质组学将SOX9鉴定为致癌基因，而根据体细胞突变数据预测它是一种肿瘤抑制因子。另一个例子是磷酸蛋白质组学数据使Rb磷酸化成为结肠癌的致癌驱动因素，这表明通过CDK2抑制靶向结肠癌中Rb磷酸化的独特机会。     基于多组学的亚型分析提供了基于三种UMS亚型（即MSI、CIN和间充质）的结肠癌分子异质性的统一视图。蛋白质组学数据将MSI肿瘤中CD8浸润减少与糖酵解增加相关联，这支持了新出现的观点，即肿瘤糖酵解增加会损害T细胞功能并增加肿瘤微环境来抑制抗肿瘤免疫力，因此可以考虑通过糖酵解抑制来克服MSI肿瘤对免疫检查点封锁的抵抗力。     综合蛋白质组学表征揭示了靶向结肠癌治疗中信号蛋白、代谢酶和肿瘤抗原的新治疗机会。尽管这些治疗假说的验证不在当前研究的范围之内，但这些新假说最终可能使结肠癌的分子指导精确治疗取得实质性进展。

细胞膜研究新进展论文

细胞，说了这么久，它究竟是什么，是什么构成了它，它有什么作用？ 细胞，是由有机物和无机物组成的，有机物包括蛋白质，核酸，糖类和脂质，而无机物就有氺和无机盐！这些化合物共同构成了这生命的瑰宝！细胞，能为我们提供能量，绿色植物更可以光合作用不但提供有机物还对我们的大气有换气作用！ 在人的一生中，多少细胞增值和分化又有多少细胞凋亡和衰老，它们建立了我们人类的有机体，它们多么的神奇有待我们在学习中继续探讨！ 够浅显了，费了我高一一年的力气，希望你能用到！谢谢！凡事都要自己的一丁点努力，照搬别人的，最终至少你没有得益，明白没有~

细胞生物是指所有具有细胞结构的生物。这是我为大家整理的关于细胞生物学术论文，仅供参考!

细胞因子的生物学活性

关键字： 细胞因子

细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。

一、免疫细胞的调节剂

免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生;而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能;而淋巴细胞又产生IL-2、6、10，干扰素γ，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素γ抑TH2细胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫 网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制，并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier’BRM)应用于临床 治疗免疫性疾病。图4-1 细胞因子与TH1、TH2的相互关系(略)

二、免疫效应分子

在免疫细胞针对抗原(特别是细胞性抗原)行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋零(apoptosis)’使瘤细胞DNA断裂’细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散;LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。

三、造血细胞刺激剂

从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而命名为集落刺激因子(CSF)。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制 网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo 治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的 发展前景。

四、炎症反应的促进剂

炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放’可直接刺激发热中枢引起全身发烧’IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位’加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射’可直接诱导某些炎症现象’这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果’目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病’例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist’IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。

五、其它

许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用;M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长;IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据。

细胞衰老的分子生物学机制

摘要：细胞衰老(cellular aging)是细胞在其生命过程中发育到成熟后，随着时间的增加所发生的在形态结果和功能方面出现的一系列慢性进行性、退化性的变化。细胞衰老是基因与环境共同作用的结果，是细胞生命活动过程的客观规律。为研究细胞衰老分子生物学机制，本文就此展开研究。

关键词：细胞衰老;分子生物学;机制研究

细胞的衰老和死亡与个体的衰老和死亡是两个不同的概念，个体的衰老并不等于所有细胞的衰老，但是细胞的衰老又是同个体的衰老紧密相关的。细胞衰老是个体衰老的基础，个体衰老是细胞普遍衰老的过程和结果。

细胞衰老是正常环境条件下发生的功能减退，逐渐趋向死亡的现象。衰老是生界的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。生物体内的绝大多数细胞，都要经过增殖、分化、衰老、死亡等几个阶段。可见细胞的衰老和死亡也是一种正常的生命现象。我们知道，生物体内每时每刻都有细胞在衰老、死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。

衰老是一个过程，这一过程的长短即细胞的寿命，它随组织种类而不同，同时也受环境条件的影响。高等动物体细胞都有最大增殖能力(分裂)次数，细胞分裂一旦达到这一次数就要死亡。各种动物的细胞最大裂次数各不相同，人体细胞为50～60次。一般说来，细胞最大分裂次数与动物的平均寿命成正比。通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到延缓或推迟衰老的方法都有重要意义。细胞衰老问题不仅是一个重大的生物学问题，而且是一个重大的社会问题。随着科学发展而不断阐明衰老过程，人类的平均寿命也将不断延长。但也会出现相应的社会老龄化问题以及呼吸系统疾病、心血管系统疾病、脑血管病、癌症、关节炎等老年性疾病发病率上升的问题。因此衰老问题的研究是今后生命科学研究中的一个重要课题。

1 细胞衰老的特征

科学研究表明，衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：①细胞内水分减少，体积变小，新陈代谢速度减慢;②细胞内酶的活性降低;③细胞内的色素会积累;④细胞内呼吸速度减慢，细胞核体积增大，核膜内折，染色质收缩，颜色加深。线粒体数量减少，体积增大;⑤细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。

衰老细胞的形态变化表现有：①核：增大、染色深、核内有包含物;②染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解;③质膜：粘度增加、流动性降低;④细胞质：色素积聚、空泡形成;⑤线粒体：数目减少、体积增大;⑥高尔基体：碎裂;⑦尼氏体：消失;⑧包含物：糖原减少、脂肪积聚;⑨核膜：内陷。

2 分子水平的变化

①从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低;②mRNA和tRNA含量降低;③蛋白质含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋;④酶分子活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活;⑤不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。

3 细胞衰老原因

迄今为止，细胞衰老的本质尚未完全阐明，难以给明确的定义，只能根据现有的认识，从不同的角度概括细胞衰老的内涵。细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有其理论基础和实验证据[1]。

差错学派 有以下七种学说，有代谢废物积累学说、大分子交联学说、自由基学说、体细胞突变学说、DNA损伤修复学说、端粒学说、生物分子自然交联说等。其中最主要的自由基学说和端粒学说。

自由基学说 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。机体通过生物氧化反应为组织细胞生命活动提供能量，同时在此过程中也会产生大量活性自由基。自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质，造成损伤，如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。实验表明DNA中OH8dG(8-羟基-2‘-脱氧鸟苷)随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性，不仅OH8dG被错读，与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。大量实验证明实，超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等(1994、1995)，将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇，使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝，结果转基因株中酶活性显著升高，平均年龄和最高寿限有所延长。

英国学者提出的自由基理论认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。自由基就是一些具有不配对电子的氧分子，它们在机体内漫游，损伤任何于其接触的细胞和组织，直到遇到如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、OPC(原花青素)之类的生物黄酮等抗氧化剂将其中和掉或被机体产生的一些酶(如SOD)将其捕获。自由基可破坏胶原蛋白及其它结缔组织，干扰重要的生理过程，引起细胞的DNA突变。此外还可引起器官组织细胞的破坏与减少[2]。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。这些的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。

生物膜上的不饱和脂肪酸易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程[3]。 自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。

端粒学说 染色体两端有端粒，细胞分裂次数多，端粒向内延伸，正常DNA受损。

遗传学派 认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。

参考文献：

[1]郭齐，李玉森，陈强，等.脱氧核苷酸钠抗人肾脏细胞衰老的分子机制[J].中国老年学杂志，2013，33(15)：3688-3690.

[2]胡玉萍，吴建平.细胞衰老与相关基因的关系[J].中外健康文摘，2012，09(14)：35-37.

[3]孔德松，魏东华，张峰，等.肝纤维化进程中细胞衰老的作用及相关机制的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2012，26(05)：688-691.

这些当然是我们研究的内容了，但这么直接向我们要论文，未必有点……仅凭20分我们是大学里高生物的，

胃肠病新研究进展论文

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近日，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 / 盛静浩 课题组在国际胃肠病领域顶尖学术期刊 GUT 杂志在线发表了题为：Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae 的研究论文。

该研究利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明 肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲 （ α-Proteobacteria ） 和毛螺菌科 （ Lachnospiraceae ） 的生长而维持肠道微生态平衡； Ang1 缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

生活中每个人都有过肚子疼、拉肚子、没有食欲等类似经历，让人真切体会到肠道不适的感受，并希望拥有一个 健康 肠道。不幸的是，一种 叫炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）的消化道疾病发病率在我国正逐年提高，它的特征是消化道慢性炎症，临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等，而且随着病情的逐步进展，IBD 患者会出现消化道的结构和功能障碍，严重损害患者及其家属的生活质量，被称为“绿色癌症”。

目前认为，遗传易感基因和多种环境因子共同导致了IBD的发生，但具体发病机制仍不明了。为深入了解IBD的发病机制，寻找IBD的预防、诊断和有效治疗途径，各国研究人员正从多个角度进行 探索 ，已有许多研究证明肠道菌群在IBD发生发展中起到重要作用。

肠道菌群 是指定植于人体消化道内的所有细菌。虽然我们常常忽略肠道菌群的存在，但实际上它们对机体 健康 起到了非常重要的作用。肠道菌群是一个多元化和充满活力的细菌群落，研究显示一个 健康 成年肠道菌群有1000种以上，总数量多达约4×10E13个，与人体细胞数量相当。

种类繁多的肠道菌群组成一个庞大而复杂的微生态系统，具有帮助消化、促进肠道细胞分化、保护宿主免受病原体侵染、刺激和调节免疫系统等诸多功能，被认为是一个“隐藏的器官”。但是，在内外因素的影响下，肠道菌群可能出现结构和/或功能失调，紊乱的肠道菌群会诱发多种疾病。

肠道会分泌一类具有抗菌活性的小分子蛋白，即 抗菌肽 （antimicrobial peptides，AMPs），它们主要是由肠道潘氏细胞和肠上皮细胞分泌，种类繁多，具有广谱的抗细菌、真菌和病毒活性。目前发现的肠道抗菌肽包括防御素家族、组织蛋白酶抑制素、再生胰岛衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。

临床检测和实验室研究表明， 抗菌肽表达异常与IBD的发生发展密切相关 。然而，目前对抗菌肽“个性化”的体内抗菌作用缺乏研究，也尚未建立抗菌肽调节的特定菌群与IBD的关联。因此，深入而精细地 探索 抗菌肽-细菌-IBD的相互作用并阐明其调控机制，可能为IBD的诊治提供新的路径。

许正平/盛静浩课题组利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲（α-Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的生长而维持肠道微生态平衡；Ang1缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

该研究团队发现， 健康 肠道可向肠腔中分泌适量的ANG蛋白，而IBD患者ANG的含量只有约正常人的一半 。为了回答ANG分泌不足是否与IBD发生发展相关，他们对 Ang1 基因缺失小鼠和野生型小鼠进行肠炎诱导，发现 Ang1 缺失小鼠肠炎症状显著加重。

进一步，他们把 Ang1 基因缺失小鼠的粪便转移到野生型小鼠肠道中，发现后者的肠炎症状也明显加重，以上证据提示 ANG可以通过调节肠道菌群而影响IBD进程 。

然后，利用高通量测序技术，他们发现 Ang1 缺失小鼠肠道菌群变化显著，主要特征为α变形菌纲增多和毛螺菌科减少。更有意义的是，他们通过细菌培养与鉴定技术，筛选到了受ANG调控的菌种，分别为属于α变形菌纲的缺陷短波单胞菌（B. diminuta）和少动鞘氨醇单胞菌（S. paucimobilis），属于毛螺菌科的 Anaerostipes sp. 和 Blautia sp. ，并且在小鼠模型上证实前者具有促进肠炎的作用，而后者恰恰相反，可以抑制肠炎发生。

以上结果提示 这些差异菌种可作为临床诊断IBD的指标，且两个毛螺菌科菌株具有预防或治疗IBD的潜能，将来可能开发为应用于临床的益生菌制剂 。

接着，该团队 揭示了ANG调控肠道菌群的机制 。通过体外抗菌实验和扫描电镜等手段，他们发现ANG能选择性地结合并有效杀伤α变形菌纲；进一步体外细菌培养实验显示，α变形菌纲菌种与毛螺菌科菌种存在着相互抑制作用，解释了为什么ANG在能抑制α变形菌纲的同时可以促进毛螺菌科的生长。

最后，研究团都 探索 了ANG调节肠道菌群及减轻IBD的可行性。通过给 Ang1 缺失小鼠消化道补充重组ANG1蛋白，小鼠肠道菌群紊乱得到有效回复，肠炎症状也明显减轻。 这为ANG的临床转化应用提供了实验证据的支持 。

据悉，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 教授和 盛静浩 讲师为该论文的共同通讯作者。浙江大学医学院博士研究生 孙德森 、博士后 白荣盘 和浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科主任医师 周伟 为该论文的共同一作。该研究成果得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金经费资助。

论文链接：

肠癌化疗研究进展论文

(注*者为通讯作者)1. 李进,胡宏远,赵亚南.正常妊娠血管紧张素转换酶的变化.笫二军医大学学报, 1989,10(5) :. Jin Li,Yanan Zhao,Hongyuan influence of normotensive pregnancy on serum angiotensin converting enzyme activity. J Med Coll PLA 1990,5(1):. ．李进,胡宏远,赵亚南.妊高症血管紧张素转换酶的活性.中华妇产科杂志, 1991,26(1):. 李进,胡宏远.血管紧张素转换酶与妊高症.国外医学妇产科分册1991, (6):. 李进,赵亚南,苗志军.盆腔动脉栓塞化疗后组织耐受性研究.中华妇产科杂志, 1993,28(1) :．Jin Li, Hongyuan Hu, Yanan Zhao. Angiotensin converting enzyme activity in pregnancy induced Obstet Invest 1992,3(3):．Jin Li, Ya-nan Zhao,Zi-jun Miao. Tissue tolerance to pelvic TACE with cisplatin-lipiodol suspension. Gynecol Oncol 1993,50:. 李进,刘玉兰,沙金燕.肿瘤坏死因子与干扰素协同抗卵巢癌作用的研究.中华妇产科杂志,1994,29(11):. 宋岩峰,赵亚南,李进,等.淋巴因子激活杀伤的快速激活及其临床应用.中华妇产科杂志,1994,9(6):．赵亚南,陈有梅,李进，等.微波治疗生殖器尖锐湿疣的疗效.中国光电医学, 1994,3(1):. 李进,惠宁,朱玲仙,等.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物联合作用在体外对卵巢癌细胞株生长的影响.中华肿瘤杂志, 1995,17(6):. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE诱导肿瘤细胞的凋亡.中国肿瘤生物治疗杂志, 1996,3(4):. 李进,孔宪涛,赵亚南.肿瘤坏死因子诱导肿瘤细胞产生氧自由基.笫二军医大学学报, 1998,19(1):.袁巧玲,李进,赵亚南.肿瘤坏死因子、更生霉素、干扰素联合应用对卵巢癌裸鼠模型的协同作用.现代妇产科进展, 1998,7（1）：.惠宁,李进,戎霖.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物对肿瘤细胞超微结构的影响.笫二军医大学学报, 1998,19(3):. Jin Li, Xiantao Kong,Qijun influence of ICE expression on the phenotype of overian cancer J Biother Cancer,1999, 2（2）:. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE凋亡基因逆病毒载体的构建及对卵巢癌生物学特性的影响.中华妇产科杂志, 1999,34(2):.李进,田建民,王昭梅，等.盆腔动脉栓塞化疗治疗妇科肿瘤.笫二军医大学学报2000,21（2）．路红社, 李进, 王雅杰, 薛春燕, 查名宝肿瘤标志物CA242对恶性肿瘤辅助诊断的价值第二军医大学学报, 2000年 11期20. Jin Li, Yin Sun, Alan Garen*. Immunization and immunotherapy for cancers involving infection by a human papillomavirus in a mouse mode. PNAS, 99(25):16232–16236;.张文，胡夕春，陆洪芬，施达仁，李进.甲磺酸伊马替尼治疗不能切除和/或转移的胃肠道间质瘤的临床分析。中国癌症杂志2003，13（5）：448－452。22.胡夕春, 李进.乳腺癌内科治疗进展.现代实用医学, 2004年 05期23.李进， 大肠癌分子靶向治疗。中国癌症杂志2004，14（5）：415－41824.李进、王坤、徐崇锐。Erlotinib治疗晚期非小细胞肺癌的综合研究。循证医学。2004，4（4）199－20225.李进，孙颖，Masako chen，李锋，Alan Garen。 VII因子-SEA融合蛋白的抗肿瘤效果。中华肿瘤杂志, 2005,27(8):.胡夕春、郭海宜、扬新苗、李进。乳腺癌肝转移患者预后的多因素分析。中国癌症杂志2005，15（5）：438－44127.李 进, 左云霞, 陈治宇,等。92例晚期大肠癌生存分析。临床肿瘤学杂志 2005，10（6）23-2628.李 进, 张文, 陈治宇,等。复发转移性结直肠癌的化疗进展。实用肿瘤杂志 2005，20（6）．王佳蕾，洪小南，唐惟瑜，郭晔，李进*。吉西他滨联合顺铂治疗头颈部癌52例分析。中华肿瘤杂志, 2005,27(9):．胡夕春, 郭海宜, 赵欣闵, 王中华, 杨新苗, 刘向锦, 李进* 。丝裂霉素加顺铂治疗难治性晚期乳腺癌. 临床肿瘤学杂志 2006; 11(8):．李进。复发转移结直肠癌的化疗进展《BMJ中文版》2006，9：增刊：71-76。32．李进。单克隆抗体联合依立替康在结直肠癌治疗中的应用。《中华肿瘤杂志》, 2006,28(10):. Biyun Wang, Jiade J Lu, Xuejun Ma, Ye Guo, Hongfen Lu, Xiaonan Hong, Jin Li*. Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity. Leukemia and Lymphoma, 48(2):396-402: ．于惠，洪小南，李进*，彭丽萍.侵袭性非霍奇金淋巴瘤的预后分析。 中华肿瘤杂志. 2007 Jun;29(6):461-3。35. Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J*.Combined chemoradiation for the management of nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: Elucidating the significance of systemic Oncol. 2008 Jan;44(1):. Jun Cao, Yunxia ZUO, Fangfang Lv, Zhiyu Chen, Jin LI.* Primary Small Intestinal Malignant Tumors- Survival analysis of 48 postoperative patients. J Clin Gastroenterol, 2008 Feb；42（2）：. Wang J, Li J*, Hong X, Tang W, Hu X, Wang B, Gu Y. Retrospective case series of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal Oncol. 2008 May;44(5): B, Zhang W, Hong X, Guo Y, Li J*. Phase I dose-escalating study of 24-h continuous infusion of 5-fluorouracil in combination with weekly docetaxel and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 63：2 (2009), . Wu X, Li Z, Yao M, Wang H, Qu S, Chen X, Li J, Sun Y, Xu Y, Gu J. Identification and characterization of a novel peptide ligand of Tie2 for targeting gene therapy. Acta Biochim Biophys Sin. 2008 Mar;40(3):. Yang X, Cai Y, Zhao X, Wang Z, Hong X, Shen Z, Ou Z, Li J, Hu X. Biweekly docetaxel-containing chemotherapy may be the optimal schedule. Anti-Cancer Drugs. 2008;19(4):. Guo HY, Zhao XM, Li J, Hu XC. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the breast: eight-year follow-up experience. Int J Hematol . Li J*, Yin J, Zhu X, Liu Y, Cao J, Lu F, Zuo Y. Phase I dose-escalating study of S-1 in combination with oxaliplatin for patients with advanced and/or metastatic colorectal cancer. Anticancer Drugs. 2008 Aug;19(7):. Lei N, Shen FB, Chang JH, Wang L, Li H, Yang C, Li J*, Yu oncolytic adenovirus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor shows improved specificity and efficacy for treating human solid Gene Ther. 2009;16(1):. Gui XH, Qiu LX, Zhang HF, Zhang DP, Zhong WZ, Li J*, Xiao 309 T/G polymorphism is associated with lung cancer risk among J Cancer. 2009 Mar . Qiu LX, Shi J, Yuan H, Jiang X, Xue K, Pan HF, Li J*, Zheng -1,377 G/A polymorphism is associated with cancer susceptibility: evidence from 10,564 cases and 12,075 Genet. 2009 May;125(4):431-5. Epub 2009 Feb . Chang J, Zhao X, Wu X, Guo Y, Guo H, Cao J, Guo Y, Lou D, Yu D, Li J*. A Phase I study of KH901, a conditionally replicating granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: armed oncolytic adenovirus for the treatment of head and neck cancers. Cancer Biol Ther. 2009 Apr;8(8):676-82.

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