渐冻症药物研究进展论文

渐冻症药物研究进展论文

渐冻症是疑难病，其发展速度并不平均，平均生存期是3-5年。但个体差异明显，约有10%的患者生存期可以达到十年以上。流行病学的研究显示，发病年龄越小，临床表现以上运动神经元损害为主的患者预后相对较好。老年起病、低体重指数，延髓起病的患者相对发展较快。遇见这样的病人，治疗上要采取积极的预后措施。药物方面，一方面应用现在有效的利鲁唑，包括中药。非药物方面，早期应用无创呼吸机，改善吞咽困难或出现饮水呛咳的病人。此外，早期经皮胃造瘘术或者充足的营养对改善病情有较大帮助。病情本身和其类型有关，判断其发展速度，在医学上有ALSFRS-R评分量表。通过评估早期病情发展的速度，也可以判断其中期的发展速度与整体发展的速度。比如刚发生一年，但是只是上肢病变，这样的病人整体发病较慢。如果只有半年，手也有问题、腿也有问题，说话、吞咽、呼吸都有问题，这样的病人本身发展快、治疗难度也大，病情则更为严重。

目前的医疗条件是无法治愈的！

渐冻症，即“肌萎缩侧索硬化症”，运动神经元病的一种，因为患者大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，患者肌肉逐渐无力以至瘫痪，以及说话、吞咽和呼吸功能减退逐渐萎缩无力，最终瘫痪，因呼吸衰竭而死亡。患病之后，肌肉萎缩无力，身体像是被冰冻住，刚开始表现为四肢不协调，逐渐演变成说话、进食困难，晚期便会因呼吸困难而死亡。2.渐冻症患者处境渐冻症是世界卫生组织所公布的五大绝症之一，平均每90分钟就夺去一名患者的生命，发病率约为十万分之三，属于世界罕见病。渐冻症患者，一般在发病3-5年之内便会因呼吸困难而死，而像著名物理学家霍金这样，可以坚持55年之久的实在是罕见。3. 中国渐冻症患者的情况在中国，据不完全统计大约有6-8万名患者，中国患者首次出现症状的平均年龄约为岁。渐冻症患者可能首先会面临巨大的经济负担以及家庭护理的压力，除此之外还有自身的死亡焦虑困扰等等。目前科学技术尚无痊愈之法，但其中不乏顽强和病魔作斗争的人们。渐冻症患者，这几年也逐渐受到国家以及公众越来越多的关注。二、渐冻症治疗新策略随着渐冻症所受的关注度越来越大，社会各个阶层对科研的投入也不断加大。2019年4月1日，《大脑》杂志发表了题为《重新激活无义介导的mRNA降解通路可有效对抗C9orf72双肽重复序列的神经毒性》的研究论文，发现了导致渐冻症的病因，可以通过激活无义介导的mRNA降解通路作为新的方向，并且还发现用现有的一种治疗哮喘的药物可能研发出治疗渐冻症的新药，科研人员在不断跟进完成。由于缺乏能够有效治疗渐冻症病情的手段，因此新药的研发十分迫切。进行研究的过程中，科研人员首先是对渐冻患者的大脑组织、人员细胞进行大量生物信息数据分析，在发现了可能致病的物质后，找到了可能抑制这种致病物质的可行性办法，便开始在细胞以及动物实验模型中运用不同的方法来验证。经过科研人员大量的实验以及反复验证，临床中用于治疗哮喘且安全性较高的一种药物有一定的治疗作用，有望在此药物上进行创新，用于渐冻症治疗之中。这项新的研究将促进新药物的动物实验以及临床研究，为渐冻症患者带来新的希望。该项课题主要由中国科学院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室徐进研究组完成，并有相关科研人士的帮助。并且已有基金会参与资助，相关的专利也在审批。

你好，渐冻人症属运动神经元变性疾病不能治好，但要抢时间正确治疗才能控病发展恢复改善部分功能。运动神经元性变性疾病是一慢性神经蚕食损害性疾病，发病后期治疗难以痊愈。

渐冻症论文答辩

很难说她在世纪最伟大的物理学家斯蒂芬霍金心中的位子，但有一点可以肯定的是，无疑她是他生命中的一颗永远的恒星。 20左右的年纪，学术上的初显身手，爱情上刚确认彼此，却被一种叫“渐冻症”的东西搅乱了。然后震惊，颓废，绝望。。。。一系列的负面情绪充斥着他的生活，然而一句“我爱你”，给了他希望，伴着他那一句“how about my brain”，肯定了自己的价值。 这个女性，她目光坚定，说“我看起来不像是一个非常坚强的人，但我爱他，他也爱我”，多大的爱，多大的勇气，让她面对这不可思议的现实，“我知道你们都这么想”，每个人似乎都在劝退她，因为她面对的远不止她所想象中能承受的那样。 编剧很厉害，把她的婚姻从开始到结束刻画得自然且合理，“I did my best”，她眼里闪着泪水，最终确是时间和家庭消磨了他们的爱，让他们的婚姻走到了尽头。 霍金无疑是不幸中有幸之人，在适当的年纪遇见了她。

什么时候都来得及啊！活到老学到老一年之计在于春，一天之计在于晨，那在新学期开始的时候，让我们一起为了新学期的目标好好计划一下吧。大学生学习计划(一)在这美好的时刻，新的一学期又开始了，迎着早晨的第一缕阳光，我又重新回到美丽的大学校园，又开始了新学期的美丽征途。在过去的征程中，曾拥有过欢知，拥有个阳光，这都已成为永远的记忆，现在加上一把锁将它封锁起来，摆在我们面前的一切都是新的，看呀?新的学期正在向我们招手。经过几年的锻炼，我们不都是一个个战士，抹去心灵的灰尘，拿上我们的武器，整装待发，新学期的目标向我们冲击!在新学期里，我有一个新学习目标--不做语言的巨人，要成为行动的主人!用冲锋无往的实践精神，探寻未知世界的生命真谛。我知道了成功不是靠梦想来实现，而是靠自己的行动......当然，在新的学期中，在学习要有新的成绩，这就要不懈地努力!付出一份努力才会换取一份收获。学习并不是一种兴趣，而是一种责任，是我应该做而且必须做好的事情，同时学习必定会有负担。没有苦的、累的过程，就不会有进步和提升，无论是过去，还是未来不都这样的道理吗?我把自的喜悦，悲伤都化作前进的助力和动力，就会因此不断克服困难取得新进步。成就的是我们的喜悦，成功背后是我们辛勤的汗水，没有耕耘就哪有收获，没有付出就哪能有所得。我再次踏入大学，就更应该好好珍惜这段宝贵的时光充实自己，把自己的理想变为势不可当的动力。一、学好自己的专业课。不管说自己以后会不会做这一行，既然已经进入学习的时间了，就不要对不起自己，好好学。在生物等学科方面多下功夫。利用课余时间多 ......研一时，我认为最为重要的是要找到自己感兴趣的方向。兴趣是一个人最好的老师，研究生只有准确的了解了自己的兴趣所在，才能明确自己研究生期间的主要奋斗目标。要准确地了解自己的兴趣所在，这就要求我们牢固专业基础知识的同时，广泛涉猎与专业相关的书籍、文献、新闻等等，培养自己经济思维的敏感性。鉴于此，我准备从以下方面着手：1.努力学习，打好专业基础知识，争取各科成绩优秀；2. 学习英语必修课，坚持积累英语知识，争取英语水平有新的突破，提高英语口语水平3.多去图书馆阅览书籍，阅读专业必读书目，并做好笔记4.积极主动地与导师联系，听取导师的建议5.善于利用各种学习资源，汲取精华，为选题工作打好基础研二时，在研一已经准确地了解了自己感兴趣的方向的基础上，在导师的带领下帮忙做些自己感兴趣的研究项目，深入发掘自己的专业潜能及突破点所在，并努力发展自己所擅长的方向，提高实践工作能力。尽可能多的寻找专业实习的机会，主要提高综合实践能力，侧重提高实践能力与人际交往能力，为职业生涯做准备。与此同时， 这个阶段仍要继续努力学习专业知识，为毕业论文做好知识储备工作，可以开始着手学校要求发表的论文的书写工作。如果时间上允许，有计划地考一些有用的证书，并一一计划，妥善安排，实现目标。研三时，按时完成毕业论文，顺利通过毕业论文答辩，按照学校的要求在符合要求的学术期刊上发表一篇论文并获得硕士学位。这个时候，前两年的学习和努力将发挥作用了，我们要开始着手找工作了。在研一研二的学习实践基础上，找到一份满意的工作，尽量向事业稳定型方向发展。研究生期间个人规划告别四年的本科学习生活之后，我很荣幸地成为了华中科技大学经济学院的一名研究生，迎来了一个全新的学习阶段。新的学习生活的开启，要求我们确立新的学习目标。众所周知，不同于本科时被动式的学习模式，研究生学习更加注重主动性与创新性。因此，研究生自身首先制定三年的学习计划并一步一步地做出实际行动来使其成为现实显得尤为重要。下面是我关于本人的三年研究生生活所作的初步个人规划。研一时，我认为最为重要的是要找到自己感兴趣的方向。兴趣是一个人最好的老师，研究生只有准确的了解了自己的兴趣所在，才能明确自己研究生期间的主要奋斗目标。要准确地了解自己的兴趣所在，这就要求我们牢固专业基础知识的同时，广泛涉猎与专业相关的书籍、文献、新闻等等，培养自己经济思维的敏感性。鉴于此，我准备从以下方面着手：1.努力学习，打好专业基础知识，争取各科成绩优秀；2. 学习英语必修课，坚持积累英语知识，争取英语水平有新的突破，提高英语口语水平3.多去图书馆阅览书籍，阅读专业必读书目，并做好笔记4.积极主动地与导师联系，听取导师的建议5.善于利用各种学习资源，汲取精华，为选题工作打好基础研二时，在研一已经准确地了解了自己感兴趣的方向的基础上，在导师的带领下帮忙做些自己感兴趣的研究项目，深入发掘自己的专业潜能及突破点所在，并努力发展自己所擅长的方向，提高实践工作能力。尽可能多的寻找专业实习的机会，主要提高综合实践能力，侧重提高实践能力与人际交往能力，为职业生涯做准备。与此同时， 这个阶段仍要继续努力学习专业知识，为毕业论文做好知识储备工作，可以开始着手学校要求发表的论文的书写工作。如果时间上允许，有计划地考一些有用的证书，并一一计划，妥善安排，实现目标。研三时，按时完成毕业论文，顺利通过毕业论文答辩，按照学校的要求在符合要求的学术期刊上发表一篇论文并获得硕士学位。这个时候，前两年的学习和努力将发挥作用了，我们要开始着手找工作了。在研一研二的学习实践基础上，找到一份满意的工作，尽量向事业稳定型方向发展。研究生生涯是人生的又一大转折点，培养独立思考、解决问题的品质十分关键，学习方式也将由被动式接收转变为主动式学习。自己的实践能力、科研水平、人际关系都将发生很大转变。好好利用研究生这个发展舞台，以饱满的激情投入到新的学习与生活中，从各方面提高自己，努力实现目标。加油！

1、张海迪，1955年秋天在济南出生。5岁患脊髓病，胸以下全部瘫痪。从那时起，张海迪开始了她独到的人生。她无法上学，便在在家自学完中学课程。15岁时，海迪跟随父母，下放(山东)聊城农村，给孩子当起教书先生。她还自学针灸医术，为乡亲们无偿治疗。后来，张海迪自学多门外语，还当过无线电修理工。 在残酷的命运挑战面前，张海迪没有沮丧和沉沦，她以顽强的毅力和恒心与疾病做斗争，经受了严峻的考验，对人生充满了信心。她虽然没有机会走进校门，却发愤学习，学完了小学、中学全部课程，自学了大学英语、日语、德语和世界语，并攻读了大学和硕士研究生的课程。1983年张海迪开始从事文学创作，先后翻译了《海边诊所》等数十万字的英语小说，编著了《向天空敞开的窗口》、《生命的追问》、《轮椅上的梦》等书籍。其中《轮椅上的梦》在日本和韩国出版，而《生命的追问》出版不到半年，已重印3次，获得了全国“五个一工程”图书奖。在《生命的追问》之前，这个奖项还从没颁发给散文作品。最近，一部长达30万字的长篇小说《绝顶》，即将问世。从1983年开始，张海迪创作和翻译的作品超过100万字。 为了对社会作出更大的贡献，她先后自学了十几种医学专著，同时向有经验的医生请教，学会了针灸等医术，为群众无偿治疗达1万多人次。 1983年，《中国青年报》发表《是颗流星，就要把光留给人间》，张海迪名噪中华，获得两个美誉，一个是“八十年代新雷锋”，一个是"“当代保尔”。 张海迪怀着“活着就要做个对社会有益的人”的信念，以保尔为榜样，勇于把自己的光和热献给人民。她以自己的言行，回答了亿万青年非常关心的人生观、价值观问题。邓小平亲笔题词：“学习张海迪，做有理想、有道德、有文化、守纪律的共产主义新人！” 随后，使张海迪成为道德力量。 张海迪现为全国政协委员，供职在山东作家协会，从事创作和翻译。2、史蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking），1942年1月8日在英国伦敦出生，曾先后毕业于牛津大学和剑桥大学三一学院，并获剑桥大学哲学博士学位。他在轮椅上坐了40年，现在全身只有面部肌肉会动，演讲和问答只能通过语音合成器来完成。英国剑桥大学应用数学及理论物理学系教授，当代最重要的广义相对论和宇宙论家，是本世纪享有国际盛誉的伟人之一，被称为在世的最伟大的科学家，还被称为“宇宙之王”。1942年1月8日生于英国牛津的霍金刚好出生于伽利略逝世300周年纪念日之时。70年代他与彭罗斯一道证明了著名的奇性定理，为此他们共同获得了1988年的沃尔夫物理奖。他因此被誉为继爱因斯坦之后世界上最著名的科学思想家和最杰出的理论物理学家。 他还证明了黑洞的面积定理。霍金的生平是非常富有传奇性的，在科学成就上，他是有史以来最杰出的科学家之一。他担任的职务是剑桥大学有史以来最为崇高的教授职务，那是牛顿和狄拉克担任过的卢卡逊数学教授。他拥有几个荣誉学位，是英国皇家学会会员。 他因患“渐冻症”（肌萎缩性侧索硬化症 卢伽雷氏症），禁锢在一把轮椅上达40年之久，他却身残志不残，使之化为优势，克服了残废之患而成为国际物理界的超新星。他不能写，甚至口齿不清，但他超越了相对论、量子力学、大爆炸等理论而迈入创造宇宙的“几何之舞”。尽管他那么无助地坐在轮椅上，他的思想却出色地遨游到广袤的时空，解开了宇宙之谜。 霍金的魅力不仅在于他是一个充满传奇色彩的物理天才，也因为他是一个令人折服的生活强者。他不断求索的科学精神和勇敢顽强的人格力量深深地吸引了每一个知道他的人。 他被誉为“在世的最伟大的科学家””另一个爱因斯坦”"不折不扣的生活强者”3、史铁生（1951- ），北京人，中国当代著名作家、思想家。 1958年入北京市东城区王大人小学读书，1967年毕业于清华附中初中部。而后，于1969年到陕北延安地区“插队”。三年后因双腿瘫痪回到北京，在北新桥街道工厂工作，后因病情加重回家疗养。1979年开始发表作品 史铁生是当代中国最令人敬佩的作家之一。他的写作与他的生命完全同构在了一起，在自己的“写作之夜”，史铁生用残缺的身体，说出了最为健全而丰满的思想。他体验到的是生命的苦难，表达出的却是存在的明朗和欢乐，他睿智的言辞，照亮的反而是我们日益幽暗的内心。他的《病隙碎笔》作为二OO二年度中国文学最为重要的收获，一如既往地思考着生与死、残缺与爱情、苦难与信仰、写作与艺术等重大问题，并解答了“我”如何在场、如何活出意义来这些普遍性的精神难题。当多数作家在消费主义时代里放弃面对人的基本状况时，史铁生却居住在自己的内心，仍旧苦苦追索人之为人的价值和光辉，仍旧坚定地向存在的荒凉地带进发，坚定地与未明事物作斗争，这种勇气和执着，深深地唤起了我们对自身所处境遇的警醒和关怀。 感想 寥寥几百字把自己对母亲的爱与自己少不更事的追悔全方位挥撒地淋漓尽致。他不愧是中国当代散文八大家之一。他没有对病痛屈服，病痛反而使他写出了这样字字珠玑的文章。我被他深深的折服了。 ——华语文学传媒大奖2002年度杰出成就奖得主史铁生授奖词 史铁生初期有的小说，如《午餐半小时》等，带有暴露“阴暗面”文学的特征。发表于1983年的《我的遥远的清平湾》，既是史铁生，也是当时小说创作的重要作品。它在多个层面上被阐释：或说它拓展了“知青文学”的视野，或称它在文学“寻根”上的意义。在“寻根”问题上，作者表达了这样的见解，“‘根’和‘寻根’又是绝不相同的两回事。一个仅仅是，我们从何处来以及为什么要来。另一个还为了：我们往何处去，并且怎么去”。关于后者，他认为“这是看出了生活的荒诞，去为精神找一个可靠的根据”（《礼拜日·代后记》，华夏出版社1983年版）。 史铁生肉体残疾的切身体验，使他的部分小说写到伤残者的生活困境和精神困境。但他超越了伤残者对命运的哀怜和自叹，由此上升为对普遍性生存，特别是精神“伤残”现象的关切。和另外的小说家不同，他并无对民族、地域的感性生活特征的执著，他把写作当作个人精神历程的叙述和探索。“宇宙以其不息的欲望将一个歌舞炼为永恒。这欲望有怎样一个人间的姓名，大可忽略不计”（史铁生《我与地坛》）。这种对于“残疾人”（在史铁生看来，所有的人都是残疾的，有缺陷的）的生存的持续关注，使他的小说有着浓重的哲理意味。他的叙述由于有着亲历的体验而贯穿一种温情、然而宿命的感伤；但又有对于荒诞和宿命的抗争。《命若琴弦》就是一个抗争荒诞以获取生存意义的寓言故事。 著有长篇小说《务虚笔记》，短篇小说《命若琴弦》，散文《我与地坛》等。 《我的遥远的清平湾》、《奶奶的星星》分别获1983年、1984年全国优秀短篇小说奖，《老屋小记》获首届鲁迅文学奖。4、公元1770年12月16日～公元1827年3月26日 路德维希·凡·贝多芬（Ludwig van Beethoven）是全世界最伟大的作曲家之一，享有“伟大的乐圣”之称。1770年生于德国波恩市，祖籍佛兰德。 其祖父及父亲均供职于科隆选候。酗酒之父强逼他长时间地练习键盘乐器，望子成为莫扎特式的神童。 他十一岁辍学，十三岁任宫廷乐队（指挥为内费）习管键琴手，十四岁任宫廷第二管风琴师，十八岁任歌剧乐队的中提琴演奏员。 1787年以后，贝多芬担起了全家生活的经济重担。 但贝多芬并未被艰难困苦的适遇所屈服，他设法在波恩大学旁听哲学课。他醉心于诵读和研究古代神话、希腊文和拉丁文的古典文学，他对莎士比亚、席勒、歌德等人的作品非常喜爱。 他虽然没有莫扎特的早熟天赋，也没有莫扎特优越的学习条件，而他那孜孜不倦的自学所取得的成就，是他所有的前辈都不及的。 1789年的法国资产阶级革命和莱茵河流域进步的反封建运动，对贝多芬的思想成长起了巨大的作用，他逐渐把追求“自由、 平等、博爱”作为自己的政治理想。 1790年他创作的大合唱《约瑟夫二世之死》，把约瑟夫二世当做人民的救世主来赞颂，这一方面表现出他对共和理想的追求，同时也反映出贝多芬早年对改良主义的不合实际的幻想。 这部作品也是贝多芬把声乐和交响乐溶为一体的最早尝试。 1792年，贝多芬在海顿的鼓励与支持下，来到维也纳定居。 他起先是以一位天才的青年钢琴家出入维也纳的贵族门庭， 并受到贵族们的热情接待和保护，他也曾一度产生过对上流社会的幻想。但是，贝多芬所处的时代毕竟与海顿、莫扎特的时代不同，时代赋予贝多芬更成熟的资产阶级自觉性和个人的自信和自尊。 因而他一开始就不甘愿做贵族们的奴仆，而是要与贵族们有平等的地位。 后来贝多芬渐渐发现自己的资产阶级理想和当时的封建 社会有着很大的矛盾，再加上他1796年开始面临耳聋的威胁，使贝多芬很快增长起一种对现实不满，对个人命运反抗的思想感情。 1797年后，贝多芬患了耳聋病，病情逐年恶化。对一个音乐家来说，再没有比这一打击更沉重的了！ 病魔限制了作曲家同外界的交往，妨碍了他的钢琴演奏，他不得不放弃演出，而长期隐居在维也纳乡村。 从1800年起，贝多芬在创作上很自然地逐渐脱开海顿和莫扎特的影响，力求创造自己的艺术风格，追求新的理想。 他于1803年完成的《第三交响曲》（《英雄交响曲》）标志了他在创作 上进入一个新的发展阶段——成熟时期。 他这一时期的创作力极为旺盛，表现出巨人般的工作能力，涌现出许多杰出的作品。贝多芬成熟时期作品的基本思想逻辑——“通过斗争，得到胜利”， 在这一时期中逐步得到确立，英雄性、群众性的交响乐新风格形成了，革命的内容、戏剧性的交响乐发展手法、形式上的各种重大革新等等，在这一时期都获得了进一步的发展。贝多芬最杰出的作品，几乎都是在他后半生三十年生涯的耳聋状态中创作的。 1802年到1815年间有时被称为是贝多芬创作生活的中期。在这期间，他的失聪症在不断加剧，从此便深居简出。他那日渐严重的失聪症使人们形成了他是一个厌世者的错误印象。他曾同好几个妙龄少女有过海誓山盟，但最终却似乎都在不幸中结束。他终生未娶。 1815一1819年是贝多芬经历的四年危机时期。当时，欧洲陷 入了反动的封建复辟时期，资产阶级的革命力量遭到扼杀，黑暗笼罩着欧洲大陆。 这个时期贝多芬的思想较为复杂，他的自信和坚定被失望和动摇所袭扰；创作上的英雄风格向抒情性风格转变；作品很少，大部分时间花在收集、探索和改编欧洲各国的民歌上。 这充分说明资产阶级上升时期的共和主义者是有其历史局限的。然而，贝多芬最后终于从沉默中挣扎出来，度过了他的危机时期。从1819年起，贝多芬重又把自己的注意力集中在反封建的斗争中来。 此时他创作的五首钢琴奏鸣曲、五首弦乐四重奏，乃至他创作中最伟大的《第九交响曲》（《合唱交响曲》）等作品都具有深刻的意义。 贝多芬从小就表现出了音乐天赋，他的处女作是在1783年发表的。他年轻时访问过维也纳，在那儿结识了莫扎特，不过他们的交往如过眼烟云，转瞬即逝。 1792年，贝多芬返回维也纳，在一段时期里求教于海顿（享有“交响乐之父”之称的德国作曲家）——当时维也纳首屈一指的作曲家“音乐神童”莫扎特在此年去逝。 贝多芬在维也纳——当时世界音乐之都度过余生。

如果楼主是为了写作，最好用新鲜点的例子，大家陌生点的。若举张海迪等，大家太熟悉，都这样写有意思吗，最好不要用。史铁生（1951- ），北京人，中国当代著名作家、思想家。 1958年入北京市东城区王大人小学读书，1967年毕业于清华附中初中部。而后，于1969年到陕北延安地区“插队”。三年后因双腿瘫痪回到北京，在北新桥街道工厂工作，后因病情加重回家疗养。1979年开始发表作品 史铁生是当代中国最令人敬佩的作家之一。他的写作与他的生命完全同构在了一起，在自己的“写作之夜”，史铁生用残缺的身体，说出了最为健全而丰满的思想。他体验到的是生命的苦难，表达出的却是存在的明朗和欢乐，他睿智的言辞，照亮的反而是我们日益幽暗的内心。他的《病隙碎笔》作为二OO二年度中国文学最为重要的收获，一如既往地思考着生与死、残缺与爱情、苦难与信仰、写作与艺术等重大问题，并解答了“我”如何在场、如何活出意义来这些普遍性的精神难题。当多数作家在消费主义时代里放弃面对人的基本状况时，史铁生却居住在自己的内心，仍旧苦苦追索人之为人的价值和光辉，仍旧坚定地向存在的荒凉地带进发，坚定地与未明事物作斗争，这种勇气和执着，深深地唤起了我们对自身所处境遇的警醒和关怀。 感想 寥寥几百字把自己对母亲的爱与自己少不更事的追悔全方位挥撒地淋漓尽致。他不愧是中国当代散文八大家之一。他没有对病痛屈服，病痛反而使他写出了这样字字珠玑的文章。我被他深深的折服了。 ——华语文学传媒大奖2002年度杰出成就奖得主史铁生授奖词 史铁生初期有的小说，如《午餐半小时》等，带有暴露“阴暗面”文学的特征。发表于1983年的《我的遥远的清平湾》，既是史铁生，也是当时小说创作的重要作品。它在多个层面上被阐释：或说它拓展了“知青文学”的视野，或称它在文学“寻根”上的意义。在“寻根”问题上，作者表达了这样的见解，“‘根’和‘寻根’又是绝不相同的两回事。一个仅仅是，我们从何处来以及为什么要来。另一个还为了：我们往何处去，并且怎么去”。关于后者，他认为“这是看出了生活的荒诞，去为精神找一个可靠的根据”（《礼拜日·代后记》，华夏出版社1983年版）。 史铁生肉体残疾的切身体验，使他的部分小说写到伤残者的生活困境和精神困境。但他超越了伤残者对命运的哀怜和自叹，由此上升为对普遍性生存，特别是精神“伤残”现象的关切。和另外的小说家不同，他并无对民族、地域的感性生活特征的执著，他把写作当作个人精神历程的叙述和探索。“宇宙以其不息的欲望将一个歌舞炼为永恒。这欲望有怎样一个人间的姓名，大可忽略不计”（史铁生《我与地坛》）。这种对于“残疾人”（在史铁生看来，所有的人都是残疾的，有缺陷的）的生存的持续关注，使他的小说有着浓重的哲理意味。他的叙述由于有着亲历的体验而贯穿一种温情、然而宿命的感伤；但又有对于荒诞和宿命的抗争。《命若琴弦》就是一个抗争荒诞以获取生存意义的寓言故事。 著有长篇小说《务虚笔记》，短篇小说《命若琴弦》，散文《我与地坛》等。 《我的遥远的清平湾》、《奶奶的星星》分别获1983年、1984年全国优秀短篇小说奖，《老屋小记》获首届鲁迅文学奖。 路德维希·凡·贝多芬（Ludwig van Beethoven）是全世界最伟大的作曲家之一，享有“伟大的乐圣”之称。1770年生于德国波恩市，祖籍佛兰德。 其祖父及父亲均供职于科隆选候。酗酒之父强逼他长时间地练习键盘乐器，望子成为莫扎特式的神童。 他十一岁辍学，十三岁任宫廷乐队（指挥为内费）习管键琴手，十四岁任宫廷第二管风琴师，十八岁任歌剧乐队的中提琴演奏员。 1787年以后，贝多芬担起了全家生活的经济重担。 但贝多芬并未被艰难困苦的适遇所屈服，他设法在波恩大学旁听哲学课。他醉心于诵读和研究古代神话、希腊文和拉丁文的古典文学，他对莎士比亚、席勒、歌德等人的作品非常喜爱。 他虽然没有莫扎特的早熟天赋，也没有莫扎特优越的学习条件，而他那孜孜不倦的自学所取得的成就，是他所有的前辈都不及的。 1789年的法国资产阶级革命和莱茵河流域进步的反封建运动，对贝多芬的思想成长起了巨大的作用，他逐渐把追求“自由、 平等、博爱”作为自己的政治理想。 1790年他创作的大合唱《约瑟夫二世之死》，把约瑟夫二世当做人民的救世主来赞颂，这一方面表现出他对共和理想的追求，同时也反映出贝多芬早年对改良主义的不合实际的幻想。 这部作品也是贝多芬把声乐和交响乐溶为一体的最早尝试。 1792年，贝多芬在海顿的鼓励与支持下，来到维也纳定居。 他起先是以一位天才的青年钢琴家出入维也纳的贵族门庭， 并受到贵族们的热情接待和保护，他也曾一度产生过对上流社会的幻想。但是，贝多芬所处的时代毕竟与海顿、莫扎特的时代不同，时代赋予贝多芬更成熟的资产阶级自觉性和个人的自信和自尊。 因而他一开始就不甘愿做贵族们的奴仆，而是要与贵族们有平等的地位。 后来贝多芬渐渐发现自己的资产阶级理想和当时的封建 社会有着很大的矛盾，再加上他1796年开始面临耳聋的威胁，使贝多芬很快增长起一种对现实不满，对个人命运反抗的思想感情。 1797年后，贝多芬患了耳聋病，病情逐年恶化。对一个音乐家来说，再没有比这一打击更沉重的了！ 病魔限制了作曲家同外界的交往，妨碍了他的钢琴演奏，他不得不放弃演出，而长期隐居在维也纳乡村。 从1800年起，贝多芬在创作上很自然地逐渐脱开海顿和莫扎特的影响，力求创造自己的艺术风格，追求新的理想。 他于1803年完成的《第三交响曲》（《英雄交响曲》）标志了他在创作 上进入一个新的发展阶段——成熟时期。 他这一时期的创作力极为旺盛，表现出巨人般的工作能力，涌现出许多杰出的作品。贝多芬成熟时期作品的基本思想逻辑——“通过斗争，得到胜利”， 在这一时期中逐步得到确立，英雄性、群众性的交响乐新风格形成了，革命的内容、戏剧性的交响乐发展手法、形式上的各种重大革新等等，在这一时期都获得了进一步的发展。贝多芬最杰出的作品，几乎都是在他后半生三十年生涯的耳聋状态中创作的。 1802年到1815年间有时被称为是贝多芬创作生活的中期。在这期间，他的失聪症在不断加剧，从此便深居简出。他那日渐严重的失聪症使人们形成了他是一个厌世者的错误印象。他曾同好几个妙龄少女有过海誓山盟，但最终却似乎都在不幸中结束。他终生未娶。 1815一1819年是贝多芬经历的四年危机时期。当时，欧洲陷 入了反动的封建复辟时期，资产阶级的革命力量遭到扼杀，黑暗笼罩着欧洲大陆。 这个时期贝多芬的思想较为复杂，他的自信和坚定被失望和动摇所袭扰；创作上的英雄风格向抒情性风格转变；作品很少，大部分时间花在收集、探索和改编欧洲各国的民歌上。 这充分说明资产阶级上升时期的共和主义者是有其历史局限的。然而，贝多芬最后终于从沉默中挣扎出来，度过了他的危机时期。从1819年起，贝多芬重又把自己的注意力集中在反封建的斗争中来。 此时他创作的五首钢琴奏鸣曲、五首弦乐四重奏，乃至他创作中最伟大的《第九交响曲》（《合唱交响曲》）等作品都具有深刻的意义。 贝多芬从小就表现出了音乐天赋，他的处女作是在1783年发表的。他年轻时访问过维也纳，在那儿结识了莫扎特，不过他们的交往如过眼烟云，转瞬即逝。 1792年，贝多芬返回维也纳，在一段时期里求教于海顿（享有“交响乐之父”之称的德国作曲家）——当时维也纳首屈一指的作曲家“音乐神童”莫扎特在此年去逝。 贝多芬在维也纳——当时世界音乐之都度过余生。 最后祝楼主，有所收获，可以激励自己，做到比知道更重要，加油！！！

渐冻症论文主题选题

抗疫作文，要写出疫情的突然和抗疫的措施，表现出正能量。范文如下：

今年的冬天，有点冷本应喜气洋洋的春节，却冷冷清清；本应热热闹闹的大街小巷，却人影寥寥；本应满怀期待，兴奋激动的内心，却充斥着紧张与不安。

一月底，正值春节，但一场新型疫情，也在此时爆发了。一开始，感染的人只以百计。但，短短几，便以千计了。这不禁令人想起2003年的那场令人不愿回首的灾难。一场撼动全国的疫情攻坚战，打响了！

一夜之间，成千上万的医护人员随着一声令下，奔赴武汉，抢救患者；为了保障医疗物资的供应，医疗设备生产线的叔叔阿姨提前开工，放弃了与家人团聚的机会。

为了控制疫情的发展，武汉自身也做出了巨大的牺牲——封城。这“壮士断腕”般的壮举，震惊了每一个人——封城，意味着什么？意味着的，是无私，是奉献，是不愿拖累他人！

终于，在全国人民的共同努力下，好消息也接连不断地传了出来：疫苗的研发已启动，资源的供应不再短缺了！雷神山、火神山两座医院已建成使用，已有几千患者治愈出院了！……中国，挺住了！

寒冬将逝，暖春将至。待他日，万物复苏，我们共庆胜利，春暖花开！

扩展资料

高分技巧：

1、平常多积累，从生活中提取写作的源泉。写作最难的就是不知道内容写什么，很多人拿到题目立马就写了一大堆，但是却偏题了。如果不多积累一点的经验，不多多积累生活，当然不知道写什么内容。

2、美化文章，多用修辞手法。如果想要写出一篇高分作文，那么这篇作文一定非常高端。只需要用各种各样的修辞手法，比喻、排比、夸张等手法，原本无趣的文字经过修辞手法的修饰将变得更加生动有趣，仿佛每一个字都充满了活力。

可以写一写自己或者身边的朋友，亲人，他们是如何做的，要落实到细节上，着重体现出我们的信心与决心。

2014年起，风靡全球的“冰桶挑战”让肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻人”）这一疾病为大众所熟知，但实际上，外界对“渐冻症”的了解依然非常有限。尤其是中国，由于难以进行相关的流行病调查研究，以及医保不完善，中国到底有多少“渐冻人”？发病率为多少？均尚无法统计。

2017年，ALS主治药物利鲁唑（Riluzole）进入了中国部分省份的医保范围，但很多医院还是没有进药，所以依然无法进入患者可及范围。此外，对一个家庭来说，如何科学护理“渐冻人”，帮助“渐冻人”脱离生存困境，甚至有质量地带病生存，需要全社会做出更多的努力。

邹漳钰，毕业于北京协和医院，神经病学博士，福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师，从事运动神经元病研究10余年，以第一作者/通讯作者发表SCI论文15篇。主要研究方向为肌萎缩侧索硬化的临床、电生理、遗传学研究。读博士期间，他作为志愿者进入了一个“渐冻人”患者群，深深感受到了这一罕见病群体缺少医疗指导的无助。

《知识分子》：你是怎么开始关注“渐冻人”人群的？

邹漳钰：可能冥冥中自有天意。我是2001年从福建医科大学本科毕业的，硕士导师是福建省立医院季晓林教授和周瑞玲教授，硕士课题是运动神经元病的肌电图研究。当时福建这种病人不算特别多，所以我主要做的是研究，分析运动神经元病患者肌电图的特征。工作六年后考博士，导师北京协和医院的崔丽英教授是国内ALS方面的权威专家。

博士期间时间比较多，我加入了ALS患者的QQ群，利用课余时间当志愿者。加入群里才真正体会到患者或者家属的无助。因为ALS是一个罕见病，在8年前，懂这个病的医生不是特别多，感兴趣的医生也不是特别多。

这个病没有有效的治疗方法，当时唯一能够延缓病情发展的药物是利鲁唑，所以很多医院诊断以后医生就是一句“无药可治”，或者给病人开药之后就没有后续的指导了。因此，病人和家属都很无助，就在群里发他们遇到的各种困难：病人吃不下饭怎么办？下肢疼痛怎么办？吞咽困难怎么办？呼吸困难怎么办？没有人去指导。

他们的QQ群也就是互助群，都是病友和家属。我当时作为志愿者在里面，通过群得以深入地了解到这个群体。

《知识分子》：现在对ALS病人的数量有统计吗？全世界大概有多少？中国大概有多少？

邹漳钰：这正是我们的一个遗憾。现在关于ALS的数据都来自国外的流行病学研究，一方面他们人口少，另一方面是医保做得好。比如冰岛、意大利，他们国家小，医保很完善，就可以对全部病人进行完善的登记。

我们国家人口太多，全国医保系统并没有联网，没办法进行完善的登记。做流行病调查花费很大，特别是针对罕见病做流行病学调查，很多人会觉得没有太大价值。所以中国没有ALS发病率的数据。欧美国家发病率差不多是1-2/10万人，即每10万个人当中大概有1-2个人发病，这是全球比较公认的发病率，我们也借用这个数据。

《知识分子》：这一疾病是男性还是女性的发病率高？

邹漳钰：男性发病比例特别高，全世界都是这样，男女比例大概是。

《知识分子》：为什么男性比例特别高呢？

邹漳钰：这个好像没有具体的理论，但是国外的流行病学研究发现，ALS的发病跟重体力劳动有相关性，军人、运动员的发病率会更高些。ALS主要累及运动神经元，运动神经元跟运动有关，过量的运动可能会加重运动神经元的损伤，导致ALS发病。男性患ALS的比例更高可能跟这个有一定关系吧，因为男性的运动量会比女性更多。

《知识分子》：那亚洲人患病比例会特别高吗？

邹漳钰：好像没有这个说法。香港做过流行病调查研究，结果和欧美差不多，东西方在ALS发病率没有特别大的差异。去年国外做过一个模型预测，结果显示未来ALS发病率会再增高一些，但也就是一个模型的预测统计。

《知识分子》：近些年“渐冻人”的发病率有增高吗？

邹漳钰：我觉得不能说发病率有增高。近年来见到的病人肯定比以前多，但不好说发病率一定比以前高。现在随着宣传多了，大家对ALS的了解多了。而且交通方便了，以前有些病人在基层医院诊断完了，不管诊断对错，都不会往大的医院走，所以我们不知道。现在很多患者直接就到省级医院，甚至到北上广的医院就医，所以我们感觉见到的病人多了。

《知识分子》：ALS本身是一种遗传性的疾病吗？

邹漳钰：目前认为10%左右的患者是家族遗传性的，其余都是散发性的（没有ALS家族史）。ALS的遗传率不算高，我想这是一个比较好的现象吧，因为遗传性ALS主要是常染色体显性遗传，每一代都会发病，我们见到过三四代每代人都发病，那对他们整个家族就是个魔咒。

遗传性ALS肯定是基因突变引起的，但近年随着基因检测技术的发展，越来越多的ALS致病基因被克隆，发现散发性ALS也有相当比例跟基因突变有关。目前有将近50%的ALS患者能检测出基因突变。有些学者甚至认为，可能所有ALS患者都存在基因突变。他们认为ALS发病可能是遗传因素、环境因素和时间因素共同作用的结果。目前确实还不是所有的ALS患者都能找出突变基因，但随着基因检测技术的进一步发展，会有越来越多的患者被检测出基因突变。

不同基因的突变率是不同的，有些是常见的，有些是罕见的。我在北京协和医院读博士期间在崔丽英教授指导下系统地做过ALS的遗传学研究，国内最常见的基因突变是SOD1基因，接下来是FUS基因、TARDBP基因。欧美患者不一样，他们C9orf72基因突变非常高，40%的家族性ALS患者和6%的散发性ALS患者都有该基因的突变。然而国内C9orf72基因突变率非常低，家族性ALS的突变率大概只有1%，散发性的更低。所以欧美和中国ALS患者的基因突变结构存在非常大的差异。

《知识分子》：现在我们对ALS的基因突变可以做筛查吗？

邹漳钰：可以，现在只要患者愿意，都可以做筛查。但问题是，这样做是否有意义？做遗传学研究当然可以，但如果是临床对ALS患者常规筛查基因突变就有些过了。我觉得家族性ALS做基因筛查是最有意义的，通过基因检测可以找到致病突变，指导患者优生优育。

在怀孕后的前三个月羊水穿刺做基因检测，如果发现胎儿携带致病突变，可以考虑流产以保证生下来的孩子不携带基因突变，但这个可能存在伦理学的问题 。如果到生殖医学更发达的医院直接挑选健康的受精卵进行人工受精，就可以保证生下来的孩子不携带已知的突变基因。

《知识分子》：ALS发病会经历怎样的过程？

邹漳钰：ALS的发病部位是不一定的。相当大部分患者是从手部，特别是虎口开始。还有一部分人从足部开始，还有的从咽喉部开始。从手部发病的患者开始的表现如写字写得不大好，或者有些精细动作变得笨拙，慢慢出现手部肌肉萎缩。从脚发病的患者开始的表现如走着走着开始崴脚，慢慢地走远点就没有力气，爬楼梯也变得费力。很多从咽喉部肌肉发病的患者是被别人发现讲话声音变了，讲话变得含糊不清了，慢慢地吞咽不太好了，喝水也会呛着。

不管从哪里开始，这些症状都是会慢慢发展的。从手开始，慢慢前臂、上臂也没力气了，抬不高了，接下来可能向同侧下肢或者咽喉部发展，也可能往对侧发展。也就是说，它可以从一个部位，向远端、近端，然后向对侧，朝头部、尾部发展，是一个不断渐进的过程。慢慢患者丧失了所有的运动能力，不能活动，不能呼吸。Gradually frozen people，渐冻人，确实是反映了疾病发展的一个过程。

但每个病人的发展速度都不一样。有些病人发展得非常快，一年不到就瘫痪了，也有的发展非常慢，我现在有个随访中的病人患病八年了，她还能扶着支架走路，能自己进食。

《知识分子》：前段时间，看到你所在的渐冻人群里有个病例，一位网友的亲属在2017年8月患病，不久前因为一口痰卡住去世了。

邹漳钰：那个病人不应该那么快去世的，其实那个家属咨询过我，当时我有建议他家属注意吞咽和呼吸的问题，结果最后真是因为一口痰。

因此我觉得给病人正确的指导很重要。从根源来讲，为什么病人会出现痰呢？是有肺部感染。那为什么会出现肺部感染呢？因为病人喝水吃东西会呛，食物呛到气管里面了，然后引起了吸入性肺炎，又因为病人咽喉部肌肉瘫痪了，痰就很难咳出来，所以就很容易出现痰堵。

肌肉萎缩性侧索硬化症，又称ALS病、渐冻人症，英国人也叫“运动神经细胞病”，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。

her2药物研究进展论文

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

通用名：曲妥珠单抗商品名：赫赛汀规格：440mg生产商：罗氏 赫赛汀已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。赫赛汀在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加环磷酰胺（600mg/m2）加（本品+AC）或不加（单AC）赫赛汀治疗。以前接受过蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175mg/m2,3小时输入）加（本品+P）或不加（单P）赫赛汀治疗。病人可用赫赛汀治疗直到病情进展。 输液准备: 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20ml灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml，pH值约。 配制成的溶液为无色或淡黄色的透明液体。注射用水（非同时配送）也可以用于单剂量的输液准备。其它液体不能用于配制溶液。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积：所需的溶液的体积=体重（Kg）×剂量（4mg/kg负荷量或2mg/kg维持量）/21( mg/ml，配制好溶液的浓度) 所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24小时。配伍禁忌: 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失败。 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。 赫赛汀是一种针对乳腺癌HER2靶点的靶向治疗药物，在早期和晚期（转移性）乳腺癌的治疗中均显示出疗效。研究显示，在HER2阳性乳腺癌妇女中，赫赛汀作为单药治疗、联用标准化疗或在标准化疗后使用，均可提高反应率、无病生存期和总生存期，同时保证生活质量。自1998年以来，赫赛汀已经在全世界用于治疗超过45万名HER2阳性乳腺癌患者。在第44届美国临床肿瘤学年会（ASCO）上报告的最新数据显示，赫赛汀延长晚期（转移性）HER-2阳性乳腺癌妇女无疾病进展生存时间。对随机对照的III期临床 研究GBG-26的最后分析显示，在用赫赛汀治疗中出现疾病进展、而需要进一步治疗的妇女中，使用赫赛汀治疗仍然有效。

癌症动物模型的研究进展论文

Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes，if=， Science.  2018 Mar 2;359(6379):1037-1042. doi: 有两个关于IL-2的故事，一个是肿瘤研究中制作移植瘤的大鼠动物模型：NOD/SCID/IL2γ null mouse，其中将大鼠X染色体上的IL-2受体的γ链双敲除，该基因敲除之后，大鼠免疫力严重降低，成为制作移植瘤成功率最高的动物模型。另外一个是，肝脏移植术中使用舒莱预防急性排斥反应，舒莱又称巴利惜单抗，其针对的抗原是CD25，而CD25蛋白是IL-2受体的组成部分。急性排斥反应是T细胞介导的细胞免疫反应，IL-2作用于T细胞表面的IL-2R，可以促进T细胞的活化增殖，增强细胞免疫的杀伤作用。舒莱可以阻断IL-2R，抑制T细胞的活化增生，从而抑制急性排斥反应。本研究是IL-2在增强肿瘤免疫中的作用的应用。 另外本研究是关于CAR-T肿瘤免疫治疗的内容。chemeric antigen receptor T cell immunotherapy嵌合抗原受体T细胞免疫治疗，简单来说，将肿瘤患者的T细胞提取，体外通过基因工程改造，使得T细胞表面表达肿瘤相关抗原受体，然后再回输至患者体内，这些T细胞将识别肿瘤细胞，发挥细胞免疫杀伤作用。第一代CAR-T由于主要问题是：回输入体内后，不久CAR-T就逐渐死亡或凋亡消耗掉了，治疗持续时间短。于是有人想法在T细胞表面加入一些共刺激因子，让其在体内可以接受刺激，促进其活化增殖，以便提供持续动力。其中包括IL-2R，就是一类共刺激分子，可以增强CAR-T的存活和功能。但是IL-2作用比较广泛，CAR-T和IL-2共同输入，副反应太大。本研究即解决上述矛盾。 本研究的科学假设：同时改造CAR-T的共刺激受体IL-2R和输入的IL-2，使得只有改造的IL-2和CAR-T的IL-2R结合，而不与体内其他细胞表面的IL-2R结合，也就不会产生相关副作用了。 肯定得需要动物模型实验，制作移植瘤模型，给予CAR-T免疫治疗，然后分成两组，分别给予普通IL-2和orthognal IL-2，观察评价治疗疗效、副反应。疗效评价可以选用瘤体大小、肿瘤生长等指标。IL-2辅助免疫治疗的副反应如何评价？需要知道我们临床常见的副反应是什么，根据不良反应再来选择检测指标。 除了动物模型的表象功能之外，尚需要深入的分子互作研究。普通IL-2的分子互作机制什么？基因工程改造之后的orthognal IL-2能否与IL-2R结合，如何评价？orthognal IL-2和其他作用细胞共培养，检测哪些常规细胞因子，评价其不能引起相关副作用？ IL-2刺激T细胞表面的IL-2Rβ，经过信号传导，引起细胞内STAT5的磷酸化，通过检测pSTAT5的表达水平，评估IL-2的生物学功能强弱。 IL-2和CD8+T细胞表面的IL-2R结合后，刺激细胞内转录因子STAT5磷酸化，激活下游通路，刺激细胞增生和细胞周期的前进。野生型IL-2、改装orthoIL-2（1G12和3A10）分别对野生型CD8+ T和改装orthoIL-2β的CD8+ T细胞作用，验证改装的orthoIL-2只对改装的T细胞有作用，而对野生型无作用。 制作黑色素瘤的动物模型（本部分主要探讨IL-2治疗的副作用，所以没有制作肿瘤动物模型，而是选用的品系稳定的BL6小鼠模型），分别过继输入野生型CD8+T和改装orthoIL-2Rβ的CD8+T细胞（论文中为mixture of wild-type and orthoIL-2Rβ CD8+ T cells），然后分别输入IL-2和ortho IL-2，观察两种IL-2分别对两种过继CD8+ T的影响。5天后取受体脾脏血液，评价受体中存活的供体CD8+ T细胞数量。发现常规IL-2和野生型CD8+ T细胞在过继后很快消耗，而改装过的ortho IL-2和ortho IL-2Rβ组，可以维持CD8+T数量在一个高水平。 评价IL-2对机体免疫功能的影响，可以检测受体小鼠脾脏重量以及脾脏内CD8+ memory phenotype T cell、CD4+ Treg、和NK细胞数量的变化。CD8+ MP（ CD44+CD62L+）、CD4 Treg（CD25+Foxp3+）、NK （(）。发现注射野生IL-2，对机体免疫功能影响很大。 检测受体小鼠体内IFN、IL-5、血小板计数；同样反应IL-2对机体的影响；另外从宏观水平上，可以观察注射IL-2之后小鼠生存率、体重变化等方面评价IL-2的疗效。 上一部分是证实传统IL-2注射后，对机体的副反应很大，用于临床患者不能耐受IL-2诱导的副反应，而作者改装的orthoIL-2/IL-2β则不会诱导副反应。本部分需要证实改装的orthoIL-2具有抗肿瘤效应。需要制作黑色素瘤的动物模型（B6-F10 mouse model of melanoma，B6-F10黑色素瘤细胞皮下注射C57BL/6J小鼠）。 首先评价过继T细胞分泌IFN-γ和细胞表面PD-1/TIM-3的表达水平变化，因为能分泌IFN-γ的过继T细胞更具杀伤力，而PD-1和TIM-3与过继T细胞的杀伤力呈反比。可以发现改装orthoIL-2可以刺激过继T细胞分泌IFN-γ，而不明显提高TIM-3的表达。 宏观水平，从移植瘤生长速度和移植瘤小鼠生存率两个指标观察治疗疗效。 本论文最后一部分，是针对过继T细胞对黑色素瘤治疗疗效的评价。那么如何产生针对黑色素留的过继T细胞呢？ 黑色素瘤表达gp100抗原，制作识别pmel-1的TCR的CD8+ T细胞，可以识别黑色素瘤细胞，进而杀灭瘤细胞。B16-F10是小鼠黑色素瘤细胞系，可以皮下种植与C57BL/6J小鼠形成移植瘤。orthoIL-2Rβ pmel1 transgenic CD8+ Tcells：利用转基因制作的针对B6-F10黑色素瘤细胞抗原gp100的TCR 杀伤T细胞。

结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。

虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。

生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。

2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。

为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。

图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响

接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。

图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展

为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。

明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。

那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。

最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。

综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。

本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。

今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。

言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。

此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。

具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。

总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。

笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？

再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？

【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.

【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.

【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.

【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.

【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.

【6】Zhang, Huafeng, et al. "Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T-cell memory development." Nature Cell Biology (2020): 18-25.

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制版人：十一

参考文献

1. Xi, Y., & Xu, P. (2021). Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Translational Oncology , 14 (10), 101174.

2. Dekker, E., et al. (2019). Colorectal cancer. Lancet , 394, 1467–1480.

3. Aykan, N. F. (2015). Red meat and colorectal cancer. Oncology reviews , 9 (1).

4. O'Neill, B., & Raggi, P. (2020). The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis , 292, 119-126.

5. Grivennikov, S. I., et al. (2012). Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature , 491 (7423), 254-258.

6. Shimazu, T., et al. (2013). Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science , 339 (6116), 211-214.

7. Yamashita, K., et al. (2013). The homeobox only protein homeobox (HOPX) and colorectal cancer. International journal of molecular sciences , 14 (12), 23231-23243.